《我不是药神》刷屏：电影没演的，这里告诉你
2018/7/7 11:44:29 十堰中医
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本期编审/郑石 作者/徐鹏 编辑/肖潇
近期，《我不是药神》国产影片口碑炸裂，这部豆瓣评分9.0分的神剧，在水剧丛生的国产电影中达到了难得的好评高度。故事的原型是发生在2015年的“陆勇药案”。被病友称为“药神”的陆勇，自2004年开始帮助白血病病友从印度规模性地购入靶向药物”格列卫”的便宜仿制药而被起诉“销售假药罪”。陆勇被捕后，上千名病友在联名信上签字为他求情，最后以公检部门撤销起诉，陆勇被释放结束。
陆勇对于慢性粒细胞白血病患者而言，就像是“药神”，是陆勇让他们能够继续活下去。但是陆勇只需要从药厂帮他们买到便宜的药，而创造格列卫的诺华公司，则是在和病魔抗争中创造了这个药品，让人类手中有了第一个对抗癌症的利器，如同盗火者普罗米修斯。虽然昂贵的价格让很多人不能承受，但“神药”的称呼正是很多白血病绝症患者验证了的结果，昂贵只是神药的一个特征。
知乎上有句评论说：靶向药物之所以昂贵到要卖几万元，那时因为你能买到的已经是第二颗药了，第一颗药的价格是数十亿美金。如果开创性的新药不能产生价值和回报，就永远不会有新药诞生，大家就只有看着病魔肆掠，无药可治。
这部电影让靶向治疗——这种创造抗癌神话的疗法再次进入公众视野。今天我要大家一起聊一聊靶向治疗的先驱——格列卫的背后的故事。
格列卫是商品名，它的化学名叫甲磺酸伊马替尼，一种成本不到几块钱的人工合成化合物。它是诺华制药公司(Novartis)研发的针对酪氨酸激酶BCR-ABL的分子靶向药物，用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。这种药物从制造之初，就被白血病病友赋予了“神药”的称号。
事情要从费城染色体的发现说起。
在20世纪50、60年代，当时人们普遍认为“病毒是引起肿瘤的主要原因”。那时慢性粒细胞白血病是一种绝症，平均生存时间只有3年左右。1956年， Nowell在研究中发现慢性粒细胞白血病患者血液中染色体数目多于正常组织，但由于他本人非遗传学专业，于是他找到了另一位研究染色体的同事来共同研究这一现象。最终，他们发现在慢性粒细胞白血病患者的血细胞中都发现了一个小的异常染色体，为了纪念他们所在的城市，将这一染色体命名为费城染色体(Ph染色体)。这也是医学界首次将染色体异常与某一癌症联系起来。
在随后的几十年时间里，几代科学家不断对其进行深入研究，最终将慢性粒系白血病的分子生物学之谜一一破解。最后到1982年，Annelies发现癌基因C-ABL易位后与BCR融合使酪氨酸激酶持续激活，最终导致了慢性粒细胞白血病(CML)的发生。
这一机制的发现，让医药学家有了一种想法：如果有一种药物能和这个关键基因位点融合，是不是就能阻止肿瘤了呢？这就是靶向治疗最初的想法来源，针对关键的基因位点，使用某种针对性的药物，达到治疗肿瘤的目的。这种设想和常规化疗完全不同，化疗是通过各种细胞毒药物对增生活跃的癌细胞进行杀伤，所以对正常增生活跃细胞一样损伤很大，副作用也很多。但是当时，大多数制药公司对激酶抑制剂的开发并无多大兴趣。来自哈佛医学院的丹娜法伯癌症研究所的Brian Druker博士是最早认识到这一可能性的科学家之一。他与瑞士的Ciba-Geigy制药公司一起合作，发现一个名为STI-571化合物在体内和体外均可以明显抑制表达BCR-ABL的细胞。并在1995年，准备进行I期临床试验。
但天有不测风云，1996年Ciba-Geigy和Sandoz公司宣布合并，成立了如今大名鼎鼎的诺华公司(Novartis)，这个试验被延后。因为当时绝大多数人认为这种小分子激酶抑制剂同时会抑制其他生理性酪氨酸激酶，从而产生严重毒副作用，在新成立的诺华公司中，Druker博士的I期临床试验险些被停止。经过Druker博士反复游说，诺华高层终于同意进行这项试验，最后在1998年进行I期临床试验。当时试验纳入了83例经干扰素治疗失败的慢性粒细胞白血病病人，结果出乎意料的好，并且绝大多数患者并没有出现严重副作用。
鉴于STI-571疗效确切，2001年5月10日，美国FDA非常罕见的在还没有进行III期临床的情况下批准STI-571用于慢性粒细胞白血病的一线治疗。STI-571也被取了一个响亮的商品名——格列卫。作为首个面市的靶向治疗药物，2001年格列卫与人类基因工程等并列为2001年世界十大科技突破之一。
在此之前，慢性粒细胞白血病5年存活率只有大约30%，格列卫的出现，将这种病的5年生存率提高到了83.3%，并且部分人实现了长期生存。空洞的数据或许不能说明什么，但在生命面前，每一个个体都想有更大的机会生存下去，古语有云：蝼蚁尚且贪生。
格列卫作为第一个靶向药物，开启了靶向治疗时代。寻找导致肿瘤发生发展的关键靶点，对这个靶点进行治疗，从而抑制肿瘤进展，甚至消灭肿瘤，这就是现在精准医疗不断探索的领域。格列卫治疗慢性粒细胞白血病取得了巨大的成功，但格列卫的故事仍未结束。
2001年芬兰一例胃肠间质瘤患者首次使用格列卫治疗，取得良好疗效。2002年进行全球多中心试验证明格列卫治疗胃肠间质瘤疗效高达84%。进一步的研究发现，格列卫主要通过阻断KIT信号传导通道来抑制胃肠间质瘤。而在1998年一名日本医生就发现了胃肠间质瘤与KIT基因突变有关。随后2002年美国FDA通过快速通道批准格列卫治疗不能切除和/或发生转移的胃肠间质瘤患者。
在格列卫出现之前，晚期胃肠间质瘤患者中位生存时间为19个月，经过格列卫治疗，患者的中位生存时间延长到57个月。由于是靶向药物，其毒副作用也远不如传统化疗药物剧烈，绝大部分病人都可以耐受。术前进行治疗，可以大幅度提高手术根治率。术后采用靶向药物进行治疗，定期复查，绝大多数患者可以回归工作岗位，日子过得与正常人无异。这在之前的肿瘤治疗史上是不可想象的。
进一步后续深入研究发现KIT基因11号、9号外显子突变的患者效果最好，对野生型效果最差，甚至无效。KIT基因被认为是胃肠间质瘤的驱动基因。通过进行基因检测了解肿瘤的基因类型，为精准靶向治疗提供治疗方案，并能为预后提供更精准的预估，这就是个体化的精准医疗。
格列卫之后的各种分子靶向药物开始层出不穷，靶向治疗的大门开始打开。
在肺癌治疗领域，1994年阿斯利康就研制出了靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)——吉非替尼，商品名叫易瑞沙。但早期的临床试验不尽如人意，只是发现吉非替尼与标准化疗有副作用小，口服方便，依从性好等优势。 2002年该药在日本上市。2004年基础医学研究发现了EGFR突变，同时发现该突变在亚洲人群中分布较高。进一步进行回顾性数据分析提示吉非替尼对病理类型为肺腺癌的不吸烟的亚洲女性效果较好。后来进行的IPASS研究证明了EGFR突变与吉非替尼靶向治疗的效果直接相关，并且通过与现有化疗方案对比，发现存在EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者靶向治疗生存时间及缓解率均显著优于传统化疗。此后，全球各种晚期肺癌治疗指南中，将靶向治疗作为存在敏感基因突变的非小细胞肺癌的一线推荐方案，改写了肺癌治疗的历史。但是进一步的研究仍未止步，在EGFR基因突变的有效的患者中，又发现存在19号外显子缺失突变的效果最优，而20号外显子突变则提示对靶向治疗耐药。后来又设计了对突变位点抑制更有效的二代药物阿法替尼。医学家在对易瑞沙治疗后耐药的病人进一步研究后，又发现了T790M突变是耐药主要的原因，又针对性设计了第三代靶向药物ZAD9291(商品名：奥西替尼，2017年国内上市)。
易瑞沙的到来和格列卫一样，改变了晚期肺癌治疗的局面，各代靶向药物的不断出现和研究的不断深入，新的药品越来越多，临床疗效越来越好，为病人带来的总的生存时间也越来越长。
肿瘤驱动基因一个个被发现，各种针对性靶向药物层出不穷，如针对ALK突变的克唑替尼、艾乐替尼，针对HER-2靶点的赫赛汀、阿法替尼，针对MET靶点、ROS1靶点的克唑替尼，针对VEGFR2靶点的国产药物阿帕替尼，还有多靶点抑制剂国产安罗替尼2018年5月已经上市……
靶向治疗是否将肿瘤变成了一种可以控制的慢性病？医学界和病人都怀着美好的期待，但现实还是有点距离。
直到免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1单抗)的出现，部分晚期肿瘤才真正有了治愈的可能。PD-1为表达于人体T细胞等免疫细胞上的一类分子，其可通过同肿瘤细胞上的配体(PD-L1)结合发挥免疫抑制的作用，从而使得T细胞等免疫细胞无法对肿瘤进行攻击。使用针对PD-1的药物就可解除免疫抑制，从而释放T细胞等免疫细胞杀死肿瘤的潜能，甚至有望实现“治愈肿瘤”的可能，并且免疫治疗具有一定的广谱性，在美国被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈肿瘤等多种肿瘤，临床研究对肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌均有一定效果。并且越是异质性高的肿瘤一般效果越好，联合其他治疗手段(放化疗、介入等)有更广阔的扩展空间。
凭借着持久的疗效以及可控的毒副反应，PD-1类药物已经成为当前治疗肿瘤最有前途的药物，没有之一，并有望在本世纪成为肿瘤治疗的主要手段，从而极大的改写肿瘤治疗的蓝图。2014年PD-1在日本上市，2018年6月我国CFDA以前所未有的速度批准PD-1制剂纳武单抗在国内上市，紧跟国际步伐，让广大有需求患者不出国门也能用上最新的免疫疗法。2018年被称之为中国肿瘤免疫治疗元年。
随着科技进步，科学家的努力，癌症终将会被逐一攻克。格列卫的发明者Druker博士曾对未来癌症的治疗给出了他的看法：“回顾人类与传染性疾病的抗争历史，在一百年前，如果一个肺炎患者去看医生，得出的结论将是“死亡”判决。以此推断未来十年内的抗癌治疗，会有更多方法与之抗争，包括基因治疗，更精准的早期诊断和甚至预防措施。通过免疫疗法精准治疗，最终，癌症不会再是一种令人恐惧的疾病。”
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