“LDL假说”或成为“LDL原则” ——IMPROVE-IT研究结果及述评摘译
2015/6/12 中国医学论坛报

    

     作为去年底美国心脏学会(AHA)科学年会的重磅研究,IMPROVE-IT研究结果引发了血脂领域相关学者的广泛关注和热评。时隔半年,2015年6月3日,该研究结果最终在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)在线发表,在他汀治疗基础上,加用依折麦布额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)且改善心血管转归的结果尘埃落定,在既往靶目标基础上进一步降低LDL-C能提供额外益处的理论也最终获证。美国马萨诸塞大学医学院约翰·贾科(John A. Jarcho)和约翰·基尼(John F. Keanet)在该刊发表同期述评,解析了该研究提供的重要信息和降低LDL-C对于冠心病预防的价值。本文摘译该研究结果及述评要点以飨读者。

    

     IMPROVE-IT研究:

     ACS后患者在他汀治疗基础上加用依折麦布获益

     IMPROVE-IT研究是一项双盲、随机对照临床试验,2005年10月26日至2010年7月8日间,在39个国家的1147个中心共入选18144例发生急性冠脉综合征(ACS)10天以内的患者,将其随机分为依折麦布联合辛伐他汀(10 mg/40 mg)治疗组和辛伐他汀(40 mg)单药治疗组,两组患者基线特征匹配良好。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、冠状动脉血运重建及卒中的复合终点,随访中位时间为6年。

     血脂数据

     两组患者入组时的平均基线LDL-C水平均为93.8 mg/dl,1年后辛伐他汀单药治疗组和辛伐他汀+依折麦布联合治疗组受试者的平均LDL-C水平分别为69.9 mg/dl和53.2 mg/dl(P<0.001),16.7 mg/dl的差值代表LDL-C进一步降低了24%。此外,联合治疗组第1年的总胆固醇、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白B和高敏C反应蛋白水平均较单药治疗组显著降低。在整个试验期间,辛伐他汀单药治疗组和辛伐他汀+依折麦布联合治疗组时间加权的中位LDL-C水平分别为69.5 mg/dl(1.8 mmol/L)和53.7 mg/dl(1.4 mmol/L)。

     疗效终点

     辛伐他汀+依折麦布联合治疗组和辛伐他汀单药治疗组的7年事件(Kaplan-Meier)曲线主要终点事件发生率分别为32.7%和34.7%(绝对风险降低2%;风险比0.936;相对风险降低6.4%;95%可信区间0.89~0.99;P=0.016,图1)。联合治疗组的获益在治疗1年后开始出现,其3个次要终点(全因死亡、主要冠脉事件、非致死性心肌梗死复合终点,冠心病死亡、非致死性心肌梗死、30天及以上急诊冠脉血运重建或复合终点,心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、随机化后所有30天及以上血运重建或非致死性卒中复合终点)也均显著降低。联合治疗组的获益在几乎所有预设亚组中均一致,糖尿病和75岁以上患者亚组的获益更为明显。

    

     图1 IMPROVE-IT研究主要终点结果

     安全性

     两组患者丙氨酸氨基转移酶升高超过3倍正常值上限的比例及胆囊相关的不良事件、胆囊切除术、肌肉相关不良事件或癌症的新发、复发及恶化均无显著差异。辛伐他汀单药治疗组和辛伐他汀+依折麦布联合治疗组因任何不良事件中断治疗的患者比例分别为10.1%和10.6%。

     研究者指出,对于发生ACS后稳定且LDL-C水平已达到指南推荐水平的患者,在他汀治疗基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件风险,即使在较低的LDL-C水平范围内,事件的减少仍与既往他汀试验结果一致(图2),且不增加不良事件或副反应。

    

     图2 IMPROVE-IT研究数据和他汀试验中LDL-C降低与临床获益

     述评:证明LDL-C低一些更好

     John A. Jarcho和John F. Keanet在述评中指出,所谓的“LDL假说”指过高的LDL是与动脉粥样硬化性血管疾病发生发展有因果关系的因素,此假说可延展为不管用何种手段,降低LDL-C能够相应地减少心血管事件。既往,动物实验、流行病学证据以及他汀和非他汀临床试验均为该假说提供了支持性证据。CTT荟萃分析显示, LDL-C水平平均降低1 mmol/L(38.7 mg/dl)能够使5年主要冠脉事件发生风险降低23%。

     然而,有一种存在已久的争议认为,LDL-C降低不足以解释他汀的有益作用,他汀具有与其降脂作用不相关的多种生物学作用,即“多效性作用”。有观点认为,上述作用至少能够解释部分他汀治疗降低心血管事件的获益。这一理论有时被称为“他汀假说”。2013年美国心脏病学会(ACC)/AHA的胆固醇治疗指南强调他汀是心血管疾病或血脂异常患者的首选治疗。

     在此背景下,IMPROVE-IT研究为“LDL假说”提供了有利的重要新证据。该研究第7年,辛伐他汀+依折麦布治疗组的主要终点发生率较辛伐他汀单药治疗组显著降低2.0%(绝对风险),而两组不良事件无显著差异。这是一项里程碑研究,是首个显示在他汀治疗基础上加用一种非他汀类调脂药获益的临床试验。该研究中使用的依折麦布作用机制为减少胆固醇在小肠的吸收,与他汀的机制无关。而加用依折麦布导致的事件率的降低与CTT分析中他汀试验结果恰好一致,这提示降低LDL-C水平本身能够解释他汀对于冠心病的作用。

     评论者还指出,该研究结果为不能耐受他汀治疗副作用及他汀治疗未能达到LDL-C充分降低目标的患者提供了希望。2013年指南并未推荐LDL-C降低的特定目标值,但该指南也认识到一些患者可能对他汀治疗反应不充分,这些患者可以考虑加用一种非他汀类药物。IMPROVE-IT研究结果至少强化了上述推荐,并无疑将重燃支持LDL-C目标值的辩论。

     IMPROVE-IT研究不应被解读为使用依折麦布的独有益处。事实上,该研究的真正意义在于提示了所有降低LDL-C的手段,无论作用于何种作用机制,都同样有益。

     正如研究者指出的,不分组别,IMPROVE-IT研究有42%的患者提前终止研究用药比例约为每年7%,与其他试验相似。鉴于降脂治疗应作为一个终生的目标,长期治疗患者的减少是临床实践的一个重要问题,对降脂治疗的依从性有必要成为从业者不断关注的焦点。

     评论者指出,总体上,IMPROVE-IT研究提供了降低LDL-C水平重要意义的重要信息。该研究数据有助于强化降低LDL-C策略预防冠心病的主导地位,也许“LDL假说”现在应成为“LDL原则”。

     本文发表于《中国医学论坛报》6月11日C18

     沐雨 摘译


    

    

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