预防跌倒和骨质疏松性骨折 从循证看阿法骨化醇与普通维生素D的差异
2015/6/26 中国医学论坛报
随着我国人口老龄化趋势的不断增强，老年人的健康及生活质量得到越来越多的关注。跌倒是老年人常见但易被忽略的健康问题。近年来，随着研究的深入，人们慢慢认识到老年人跌倒事实上是一种疾病，而维生素D缺乏与老年人跌倒风险增加显著相关，外源性补充维生素是预防老年人跌倒的有效方式。阿法骨化醇是一种活性维生素D，在2015年维生素D与跌倒论坛暨第七届骨质疏松新进展国际学术研讨会上，北美绝经学会创始成员及前主席加拉格尔(Jc Gallagher)教授以“阿法骨化醇预防跌倒和骨质疏松性骨折”为题，分享了其对维生素D预防老年人跌倒与骨质疏松性骨折的看法与体会。现整理部分内容与读者共享。
Jc Gallagher教授
克瑞顿大学医学院院长
北美更年期学会创始成员及前主席；美国骨矿盐学会、内分泌学会委员；美国国立卫生研究院委员会委员
研究方向： 维生素D及激素替代疗法
维生素D代谢受损是跌倒和骨折发生的核心机制
“老年人维生素D代谢受损，易发生跌倒。而肾功能较差[肾小球滤过率<60~65 ml/min]的老年人血清1,25-二羟维生素D水平较低、体能更差、更易跌倒。事实上，研究已证实，老年人跌倒风险与血清1,25-二羟维生素D相关，与25-羟维生素D水平不相关。”
报告开篇，Gallagher教授同与会者一起回顾了维生素D在体内的代谢过程。血液中的维生素D 原首先在肝脏25-羟化酶的作用下成为25-羟维生素D。随后在肾脏1α-羟化酶作用下活化为1,25-二羟维生素D，即维生素D 在体内作用的唯一活性形式，其可经血液循环作用于远处靶器官如肠、肾、骨、肌肉及神经系统，进而发挥生理作用。
老年人维生素D代谢受损
研究表明，年龄对体内维生素D水平有较大影响。一项研究显示，70岁之前，女性的1,25-二羟维生素D水平可维持恒定，但70岁后，随着女性肾功能下降，1,25-二羟维生素D水平也开始下降。从维生素D代谢过程可知，老年人因年龄增长，肝肾功能不全，特别是肌酐清除率下降，1α-羟化酶活性受损，从而使得体内25-羟维生素D在肾脏转换为1,25-二羟维生素D发生障碍。
肾功能受损影响1,25-二羟维生素D3水平，使跌倒与骨折更易发生
有研究显示，与肌酐清除率>60 ml/min的人群相比，肌酐清除率<60 ml/min者血清1,25-二羟维生素D3 浓度和钙吸收水平明显降低(P<0.001)，同时正常行走(计时)、快速行走(计时)、握力等体能指标均明显下降。而这些体能指标被证实与女性跌倒发生显著相关。另有研究则表明，肌酐清除率<65 ml/min是老年人跌倒和骨折发生的风险因素。与肌酐清除率<65 ml/min者相比，肌酐清除率>65 ml/min者跌倒风险增加近3倍[风险比(OR)=3.68，95%可信区间(CI)为1.38~9.82]，骨折发生率显著增加。
临床选择需基于坚实的循证证据
“阿法骨化醇可有效增加钙吸收、提高骨密度(BMD)、预防跌倒和骨折，但目前研究显示较大剂量范围内的普通维生素D对钙吸收和骨密度的影响很小，且尚未有医学研究发现普通维生素D可降低跌倒风险、改善患者活动能力或减少骨折发生”
阿法骨化醇即1α-羟基维生素D3只需在肝脏进行一步转换即可转变成1,25-二羟维生素D3，无需经肾脏代谢，对于肾功能受损，肌酐清除率下降的老年群体是一种合适的选择。研究证实，阿法骨化醇可有效预防跌倒和骨质疏松性骨折的发生。
改善钙吸收
福朗西斯(Francis)等的研究表明，阿法骨化醇0.5 μg治疗3 个月可显著改善老年女性椎体骨折患者的钙吸收(P<0.05)，而普通维生素D未显示出此作用(Osteoporos Int 1996,6:284)。Gallagher教授的一项研究还表明，即使是高达4800 IU/d的普通维生素D治疗，对钙的吸收的影响很小(图1)。
图1 即使是高达4800 IU/d 的普通维生素D 治疗，对钙的吸收的影响很小
增加骨密度
除对钙吸收的影响外，有研究证实阿法骨化醇还可增加绝经后骨质疏松患者的BMD。该研究纳入279例绝经后女性骨质疏松症或骨量减少患者，观察了在阿仑膦酸钠治疗和补充钙剂基础上加用阿法骨化醇(1 μg/d)治疗的效果。结果显示，与安慰剂相比，阿法骨化醇治疗36周可显著增加患者胫骨BMD(P<0.001，图2)，同时改善肌力(J Musculoskelet Neuronal Interact 2011 ,11:34)。另有研究则表明，普通维生素D 400~4800 IU应用超过1年对包括股骨、脊柱骨及全身的BMD均无明显影响。
图2 阿法骨化醇治疗36周显著增加患者胫骨BMD
预防跌倒和改善活动能力
目前，已有多项研究证实阿法骨化醇可有效预防老年人跌倒的发生。杜卡斯(Dukas)等分析了阿法骨化醇对具跌倒风险的社区家居老年受试者跌倒的影响，结果表明，应用36周，对于服用钙剂>512 mg/d 的受试者(n＝192)，阿法骨化醇1 μg/d较安慰剂可显著减少发生跌倒的受试者数(P=0.042，图3)(J Am Geriatr Soc 2004,52:230)。Dukas等的另一项研究则证实，对于肌酐清除率<60 ml/min的老年患者，阿法骨化醇可使其跌倒风险显著降低71%(P＝0.028)，同时也可明显减少发生跌倒的患者数(P＝0.019)(Osteoporos Int 2005,16:198)。此外，林格(Ringe)等的多项研究则进一步证实，阿仑膦酸钠+阿法骨化醇较阿仑膦酸钠+ 普通维生素D 可著减少绝经后骨质疏松患者或男性骨质疏松患者2年跌倒风险(P 值均<0.05)。事实上，不仅预防跌倒，有研究还证实阿法骨化醇治疗6个月还可有效改善活动能力，患者在计时起立行走测试和椅子上升测试中所用时间显著减少(P<0.0001)。
图3 阿法骨化醇1 μg/d较安慰剂可显著减少发生跌倒的受试者数
而与多项研究证实阿法骨化醇有效降低跌倒风险不同，目前，医学研究尚未发现普通维生素D可降低跌倒风险，且剂量400~4800 IU的普通维生素D均不能提高活动能力。
降低骨折风险
对于骨质疏松的老年患者，跌倒后更易致骨折等严重损伤，AIM研究显示，与普通维生素相比，阿法骨化醇可使男性骨质疏松患者新发椎体骨折和非椎体骨折发生风险均显著降低(Rheumatol Int 2013,33:637)。日本JOINT-02 研究的结果进一步显示，与阿仑膦酸钠单药相比，阿仑膦酸钠联合阿法骨化醇治疗6个月即可显著降低年龄>70岁，且具高偶发骨折风险老年人的累计骨折风险(HR=0.53)(Med Res Opin 2011, 27：1273)。而2014年的一项大型荟萃分析结果显示(表)，单用普通维生素D不能降低骨折风险，同时与单用钙剂相比，普通维生素D+钙也不能减少骨折发生，但当与对照相比时，普通维生素D+钙则可降低髋骨及非椎骨骨折风险约15%，由此可推断，当普通维生素D+钙应用时，其中真正发挥降低骨折风险作用的是钙剂，而非普通维生素D。与普通维生素D不同，阿法骨化醇+钙可较单纯补充钙剂进一步使脊柱骨折发生风险降低56%[相对风险(RR)为0.44]。
表 维生素D、钙及阿法骨化醇与骨折发生
跌倒是老年人的主要健康问题之一，年龄超过75~80岁的老年人中，50%受到影响。而老年跌倒可导致不同程度损伤，可发生骨折甚至死亡。老年人低血清1,25-二羟维生素D水平是引起跌倒的原因之一，而阿法骨化醇无需肾脏代谢，不受肾功能影响，其治疗可提高血清1,25-二羟维生素D水平、改善钙吸收和机体活动能力，从而预防跌倒和骨折，是老年骨质疏松症患者的良好选择。
来自：中国医学论坛报6月25日A14版 寒林 整理
http://weixin.100md.com
返回 中国医学论坛报 返回首页 返回百拇医药