西医专家研究中药通心络获大奖
2015/12/16 中国医学论坛报
通心络为解决“冠心病微循环障碍”难题
提供治疗思路和策略
中国医学科学院阜外医院 李向东
2015年12月10日，由中国医学科学院阜外医院杨跃进教授主持的国家973子课题“通络药物防治急性心肌梗死(AMI)再灌注后心肌无再流的作用和机制”研究荣获中华中医药学会科学技术奖一等奖。
杨跃进教授是我国著名的心血管病专家，长期从事急性心肌梗死再灌注后心肌无再流的防治研究，在国内外具有重要影响。杨教授受中医络病理论的启发，自2005年开始“通络药物防治AMI再灌注后心肌无再流的作用和机制”的研究，历时十年完成。本文将对此研究进行简述。
研究背景
目前治疗冠心病是以冠状动脉狭窄为中心展开的，随着研究的深入，发现“冠状动脉狭窄”仅是冠心病的机制之一。为此，欧洲心脏病学会相关指南指出，冠心病不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还包括微血管障碍和冠脉痉挛，此三个问题被国内外专家称为冠心病治疗的“三大障碍”。而冠脉微循环障碍的主要表现就是“心肌无再流”，即AMI经过置入支架或溶栓治疗后，有部分患者心肌并没有恢复有效血流灌注，这是AMI再灌注治疗时代的一个世界性难题，会严重影响患者预后，导致严重心肌损害、进行性左心室扩张、严重心律失常、充血性心力衰竭等。
中医络病学认为血脉与血管、脉络与中小血管及微血管在解剖形态学上具有同一性，微血管作为血脉分支脉络末端之孙络，是向脏腑渗灌气血的主要途径。心肌无再流主要是由于脉络瘀阻，微血管堵塞而致。在络病理论指导下根据“络以通为用”治疗原则研制的通心络胶囊在前期研究中被证实具有血管内皮保护功能。微血管是心肌恢复有效再灌注的通道之一，而内皮功能是微血管发挥正常功能的基础，只有保护微血管内皮的结构和功能完整，才是心肌无再流防治的关键。因此，课题组在国际上率先提出“微血管内皮损伤是心肌梗死再灌注后发生心肌无再流的核心机制，通络药物可通过保护微血管内皮结构和功能的完整，减轻心肌无再流”的假说，并针对该假说进行了系列深入研究并得以证实。
杨跃进教授率领课题组采用国际上公认的研究方法，先期进行了大量的动物实验，近年针对冠心病患者进行了随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床循证医学研究，结果总结出三方面重要科学发现。
研究结果1：通心络胶囊通过保护微血管内皮结构和功能完整防治AMI再灌注后心肌无再流
AMI前3天给予通心络预处理，可显著减小再灌后心肌无再流
研究人员以中华小型猪为实验对象建立AMI/再灌注模型(AMI 3 h/再灌注1 h)，AMI前3天分别给予不同剂量(小、中、大)通心络灌胃处理，研究结果显示通心络能显著减小AMI再灌注后的心肌无再流，限制梗死面积(心肌声学造影和病理学分析，图1)，有效改善心功能(血流动力学检测)，其中以大剂量效果最优。
机制研究显示AMI前3天给予通心络预处理，能显著降低缺血区心肌组织黏附分子如P选择素(P-selectin)、血浆细胞黏附因子-1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的表达水平，增加血管内皮间重要连接蛋白如血管内皮钙黏蛋白(VE-cadherin)、β-钙黏素(β-catenin)以及γ-钙黏素(γ-catenin)的表达(表)，从而保护内皮屏障的完整性，抑制炎症细胞的聚集和浸润，维持微血管的通畅，进而减轻心肌无再流，限制心肌梗死面积。
AMI前2~3 h给予通心络预处理，亦可显著增加冠状动脉血流，改善心肌无再流在中华小型猪AMI 1.5 h/再灌注3 h模型中，研究人员将通心络的预处理时间缩短为AMI前2~3 h，仅给予单次剂量的通心络处理，结果发现同样能显著增加冠状动脉血流，减小心肌无再流和梗死面积，改善心功能。
机制研究显示AMI前2~3 h给予单次剂量的通心络处理，能显著增加内皮间连接蛋白VE-cadherin和β-catenin的表达，维持内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达和活性，降低基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的水平，改善氧化应激，抑制炎症细胞的聚集和浸润，从而保护心肌微血管内皮结构和功能的完整，维持管腔通畅，改善心肌无再流及心功能。然而，当给予eNOS的抑制剂左旋精氨酸(L-NNA)后，该保护作用完全消失，充分说明通心络对AMI再灌注后心肌无再流的保护作用是通过对微血管内皮结构和功能的保护而实现的。
AMI前1 h给予通心络预处理，仍然可有效减小再灌后心肌无再流面积
为了模拟临床实际，在中华小型猪AMI 1.5 h/再灌注3 h的模型中，研究人员进一步将通心络预处理时间的缩短为AMI前1 h，仅给予单次低负荷量通心络(0.05 g/kg)灌胃处理，结果显示仍然可有效减小再灌后心肌无再流面积(无再流面积由对照组的48.6%降至9.5%)，梗死面积也得到限制(梗死面积由78.5%降至59.2%)(图2)。
机制研究显示该作用是通过PKA-eNOS通路介导的，通心络通过PKA途径促进eNOS在Ser 1179和Ser 635位点的磷酸化，增加eNOS活性，保护微血管内皮结构和功能的完整，进而减小心肌无再流和梗死面积。当给予PKA抑制剂H-89后，该保护作用被部分消除，而给予eNOS抑制剂左旋精氨酸(L-NNA)后，该保护作用被完全消除(图3)。这充分说明该药对AMI再灌后心肌无再流的保护作用与其微血管内皮保护作用紧密相关，同时这也提示微血管内皮损伤可能是心肌无再流发生的核心机制，通过保护微血管内皮可有效防治心肌无再流。
研究结果2：微血管内皮损伤是AMI再灌注后发生心肌无再流的核心机制
AMI再灌注后心肌无再流发生的核心机制目前尚不清楚，研究人员在“通心络防治AMI再灌注后心肌无再流”系列研究基础之上，针对微血管内皮的结构和功能，利用组织病理学、电镜和分子生物学等技术对再灌注急性期及中晚期无再流发生的机制进行了深入研究，发现如下结果。
微血管内皮损伤是AMI再灌注急性期心肌无再流发生的核心机制
AMI再灌注急性期(AMI 3 h/再灌1 h)组织病理学和超微电镜检查发现：AMI再灌注后，与正常区相比，心肌梗死再流区心肌微血管内皮细胞肿胀、微血管周围出现明显炎症细胞浸润和组织细胞水肿；而无再流区心肌微血管内皮结构破坏、周围炎症细胞浸润和组织细胞水肿更为严重(图4)。
分子生物学研究显示，与正常区和再流区相比，无再流区血管内皮间连接蛋白VE-cadherin、β-catenin以及γ-catenin表达水平均显著降低，提示内皮间连接显著受损，影响微血管管壁的连续性及渗透性；而细胞黏附分子P-selectin、ICAM-1和VCAM-1表达水平均显著升高，提示内皮损伤严重，引起炎症反应，促进炎症细胞聚集和浸润；当给予具有血管内皮保护功能的通心络预处理后，显著增加了再流区和无再流区VE-cadherin等内皮间连接蛋白的表达，降低了P-selectin等细胞黏附分子的表达，维持了微血管管壁的连续性，抑制了炎症细胞的浸润，进而减小了心肌无再流。
在另一项研究中(AMI 1.5 h/再灌注3 h)，研究人员还发现，内皮间缝隙连接蛋白Cx43在AMI后无再流区的表达显著降低，磷酸化水平也降低。
这些结果充分表明，微血管内皮损伤是AMI再灌注急性期心肌无再流发生的核心机制，通过保护微血管内皮结构和功能的完整能有效防治心肌无再流。
微血管内皮损伤不仅是AMI再灌注急性期心肌无再流发生的核心机制，并且也是中晚期心肌无再流持续存在的重要原因
中华小型猪AMI(1.5 h)再灌注7天后，电镜观察微血管内皮细胞仍然肿胀，病理染色显示微血管内皮细胞凋亡明显，凋亡蛋白Fas和Bax均高表达，抗凋亡蛋白Bcl-2低表达，同时反映内皮结构和功能的VE-cadherin和eNOS也均呈低表达状态。这表明微血管内皮损伤是AMI再灌注中晚期心肌无再流持续存在的重要原因。
研究结果3：临床随机对照试验充分证实通心络可有效防治心肌无再流，长期疗效确切
在动物研究的基础上，杨跃进教授还率领课题组进行了随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床循证医学研究。
该试验入选了219例因急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)而拟行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，随机分为对照组(给予常规治疗即阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg)和通心络治疗组(常规治疗+通心络胶囊，术前负荷2.08 g，术后1.04 g/次，每日3次)。
结果证实，STEMI患者在急诊PCI术前常规用药基础上联用通心络，可加速ST段回落(心电学监测，图5)，明显降低PCI术后24小时心肌无再流发生率(34.3%对54.1%)。
术后7天和180天的单光子发射计算机体层扫描(SPECT)结果表明通心络胶囊可显著改善患者短期和长期的心肌灌注，减小无再流和梗死面积，长期疗效确切(图6)。
由此可见，微血管内皮损伤是心肌无再流的核心机制，而通心络可通过保护微血管内皮结构和功能完整，达到改善冠状动脉微循环的作用，用于患者可有效防治心肌梗死再灌注后心肌无再流，缩小梗死面积，改善患者预后。
该研究为解决心肌无再流这一世界性难题提供了全面的治疗思路和策略。
杨跃进教授作为西医专家通过研究中药通心络获得中华中医药学会科学技术奖一等奖，说明了中药在防治重大疑难病方面的价值越来越得到普遍的认可，就像药学家屠呦呦斩获诺贝尔医学奖一样，中药已经在世界医学领域受到了广泛的认同。因此吸引了许多西医专家投入精力发掘中药的治疗亮点。
西医专家研究中药采用的研究方法往往都是与国际接轨的科学规范研究方法，这种研究结果可以得到国际医学界的认可，具有普遍应用价值的结果可以促进中医药现代化与国际化。
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