缺血性卒中合并房颤抗凝治疗新进展——从临床研究到真实世界
2016/5/6 中国医学论坛报

     目前,卒中已成为我国首位死亡原因,而在卒中患者中,缺血性卒中占据了80%以上。依据病因及发病机制分型,缺血性卒中可分为心源性、大动脉粥样硬化、小动脉闭塞等。就心源性卒中而言,房颤(AF)是其最常见病因,不规则的心律活动造成血液湍流,进而形成心房内血栓,一旦血栓脱落进入血液循环,即可造成严重的甚至致命性的卒中发生。然而,我国缺血性卒中患者合并AF的检出率较低,临床接受规范抗凝治疗的患者更是少之又少。新型口服抗凝药物(NOAC)自上市以来,因其抗凝更高效、不需常规监测INR、颅内出血(ICH)风险更低等优势,受到临床医生的广泛关注。鉴于此,中国卒中学会副会长、暨南大学附属第一医院徐安定教授就我国缺血性卒中合并AF患者抗凝治疗新进展发表了自己的见解。

    

     徐安定教授

     抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石

     依据TOAST分型,心源性卒中占缺血性卒中的比例高达21.5%,而高达75.1%的心源性卒中系由AF导致。我国缺血性卒中合并AF患者的检出率仅为11%左右,较欧美等发达地区高于20%的检出率尚存在差距。一项亚洲地区多中心病例对照研究表明,CHADS?/CHA?DS?-VASc评分较高且既往有缺血性卒中史的非瓣膜病AF患者,卒中再发风险很高。“十一五”期间基于多中心医院数据的中国国家卒中数据登记(Chinese NationalStroke Registry,CNSR)研究进一步发现,缺血性卒中合并非瓣膜病AF患者随访1年,卒中复发及全因死亡率可达1/3左右,致残率甚至达到51.58%。由此可知,卒中合并AF患者再发卒中预后更差,危害更显著。

     一项荟萃研究发现,抗凝治疗及抗血小板治疗分别降低AF患者卒中发生风险达60%及20%,即抗凝治疗较抗血小板治疗更有效。在卒中二级预防方面,每14例AF患者接受抗凝治疗,也能减少1例卒中。因此,2014ASA卒中和TIA二级预防指南、2014中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南等国内外众多指南,一致推荐卒中合并AF患者应行抗凝治疗。

     NOAC用于AF卒中预防更具优势

     徐安定教授指出,CNSR研究表明67.4%的卒中合并AF患者未应用抗凝/抗血小板治疗,且抗血小板药物的应用情况(26%)明显高于华法林的使用情况(16.2%)。究其原因,系因华法林存在起效慢、易受饮食影响、需监测INR等诸多局限性所致。

     NOAC根据其药理机制,主要分为Xa因子抑制剂(利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班)及IIa因子抑制剂(达比加群)。其中,Xa因子抑制剂因其可直接抑制凝血因子Xa,具有抗凝更高效、治疗窗更宽、不影响生理性初级止血等特点。一项Ⅲ期临床试验的荟萃分析同样发现,相比华法林,NOAC治疗患者组的脑卒中/全身性栓塞风险显著降低(比值比: 0.85 [95% CI,074-0.99];相对风险降低,14%;绝对风险降低,0.7%),主要出血事件(特别是出血性卒中)亦有显著降低(比值比:0.86 [95% CI,075-0.99];相对风险降低13%;绝对风险降低0.8%;)。值得说明的是,在NOAC目前发表的III期临床研究中,利伐沙班纳入的AF卒中二级预防人群比例高达52%,远高于达比加群(20%)及阿哌沙班(19%)的比例。这一情况进一步肯定了利伐沙班在AF卒中二级预防中的证据优势。

     此外不同NOAC的肾脏代谢不同。对于严重肾功能损害的患者,达比加群平均终末清除半衰期显著延长。且对于终末期肾病患者,服用达比加群后的剂量归一化AUC接近正常肾功能组两倍。因此,由于达比加群肾脏清除率较高(80%),对于肾功能不全的患者处方时应注意。利伐沙班系肝肾双代谢途径,肾脏清除率仅有33%。因此在不同肾功能患者中,其血药浓度相对稳定。另有研究表明,相比于华法林,对于中度肾功能不全的患者(CrCl 30-49 mL/min),应用利伐沙班的患者其卒中及系统性栓塞发生率降低。

    

     综合上述观点,2014年AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南及2014中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南均推荐卒中/TIA合并AF患者服用NOAC,NOAC或可作为华法林的替代药物。

     正确把握启动抗凝治疗的时机

     RAF研究系一项前瞻性多中心队列研究,于2012年-2014年连续纳入29个中心的1029例急性卒中合并AF患者,观察不同抗栓治疗对主要终点(复发性缺血性卒中/TIA以及全身性栓塞事件,90天内症状性ICH以及脑外大出血事件)的影响,结果发现对于AF卒中患者,第4-14天启用抗凝治疗降低主要终点事件明显优于4天之前及14天之后。

     2014年AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南推荐,对大部分卒中/TIA合并AF患者,口服抗凝剂启用时间为有明显神经症状后14天内(IIa,B),但高风险出血转换情况下(大面积梗死、初始成像显示有出血转换、未控性高血压、出血倾向),有理由延后口服抗凝剂启用时间至14天后(IIa,B)。2015欧洲心律学会(EHRA)指南对AF合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案则为1(TIA)-3(小面积梗死)-6(中等面积)-12(大面积梗死)原则,使用抗凝前应评价是否有出血转化并进行出血风险的控制。

     NOAC真实世界数据

     徐安定教授指出,目前关于利伐沙班的真实世界数据较为完善。XANTUS 研究系一项前瞻性观察性研究,结果发现,6,500 例非瓣膜病AF患者使用利伐沙班治疗1年余,其重要器官出血、致命性出血等事件发生率较RCT研究更低。表明了利伐沙班在真实人群中的安全性。

    

     最新公布结果的旨在评估NOAC在真实世界中疗效与安全性复合终点的REVISIT-US研究同样发现,与华法林相比,利伐沙班组的ICH和缺血性脑卒中的复合终点显著减少39%,ICH显著减少 47%,缺血性脑卒中减少 29%(p = NS)。而阿哌沙班未显著降低复合终点。

    

     目前,利伐沙班系在真实世界研究中观察到显著减少缺血性脑卒中和ICH复合终点的NOAC。

     小结

     AF是缺血性卒中重要病因,缺血性卒中合并AF患者应行抗凝治疗。但我国卒中合并AF患者抗凝治疗不足,主要原因系华法林的诸多限制所致。相比而言,NOAC用于AF患者卒中预防的疗效性与安全性更优,其中利伐沙班可有效保护肾功能不全患者,同时利伐沙班在真实世界研究中观察到可显著减少缺血性脑卒中和ICH复合终点。

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