【会议报道】DPP-4抑制剂维格列汀的国内外最新研究进展
2016/5/25 中国医学论坛报
5月20日·上海
5月20日，糖尿病、肥胖、高血压共识会议(CODHY)在上海成功召开，会上同期召开了诺华佳维乐卫星会，邀请了上海瑞金医院宁光院士、阜外心血管医院李光伟教授作为大会主席、北京大学人民医院纪立农教授以及江苏省人民医院杨涛教授作为讲者就二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制剂维格列汀的国内外研究进展等相关问题进行了交流，现撷取会议精华内容以飨读者。
从国际热点看DPP-4抑制剂研究进展
讲者：江苏省人民医院 杨涛教授
从基础研究到临床应用，DPP-4抑制剂经历了20年的迅速发展，地位不断得到提升，其临床应用已成为美国糖尿病学会(ADA)年会、欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会等糖尿病领域权威会议上的关注热点。
维格列汀是全球首个研发成功的DPP-4抑制剂药物，自上市以来积累了大量疗效及安全性相关的循证医学证据，杨涛教授在报告中对此进行了梳理。
国际视角：DPP-4抑制剂最新热点
无论是真实世界研究还是最新的大型临床研究均证实维格列汀单药或与二甲双胍联用具有强效降糖作用。其中纳入超过19000例2型糖尿病(T2DM)患者的大型前瞻性、多中心、随机、真实世界研究——GUARD研究证实维格列汀单药或联合二甲双胍治疗对于基线糖化血红蛋白(HbA1c)≤8%的患者，降糖效果均>0.8%、对于基线HbA1c>10%的患者，降糖效果均>3.0%。另外一项真实世界研究——EDGE研究则证实在单药基础上联合维格列汀较联合其他其他口服降糖药(OAD)的疗效更佳，该研究结果表明，在研究涉及的世界各个区域，维格列汀治疗组血糖达标(HbA1c 下降>0.3%)且无低血糖、体重增加、胃肠道事件及外周水肿的比例均高于对照组。
图 1 维格列汀单药或联合二甲双胍治疗均可实现强效降糖的疗效
图 2 EDGE研究：维格列汀组患者HbA1c下降幅度大于其他OAD组
维格列汀在特殊人群身上同样表现出良好的疗效及安全性。
用于老年及肥胖患者：GUARD研究亚组分析证实，维格列汀单药或与二甲双胍联合用于老年患者(年龄≥65岁)及肥胖患者[体质指数(BMI)≥30]所能达到的HbA1c降幅与其他患者无明显差别。
用于肾功能损伤患者：EDGE研究亚组分析证实，与磺脲类药物相比，维格列汀治疗肾功能损伤患者的血糖达标率更高、耐受性更好。
用于合并心血管风险因素的患者：杨涛教授指出，DPP-4抑制剂在合并心血管风险因素人群中的应用是临床医生关注的焦点问题，而维格列汀在此方面同样表现出了优势：McInnes G等人2015年最新发表的一项META分析结果显示，维格列汀不增加心血管事件和裁定的心衰风险(图3)。
图3 2015年最新META分析：维格列汀不增加心血管事件(上图)和裁定的心衰风险(下图)
聚焦中国：维格列汀在中国人群中的相关研究
国外大型临床研究从多个角度证实了维格列汀的临床优势，事实上，维格列汀在中国人群中亦取得了相似的证据，为其在中国的临床应用打下了坚实的循证医学基础。
早在2008年，潘长玉、杨文英教授等人牵头的一项24周、多中心、随机、双盲、平行组研究证实维格列汀与阿卡波糖相比疗效相当，且胃肠道不良反应显著降低(图4)。维格列汀和二甲双胍联用的疗效同样在中国人群中得到了证实，2012年发表的一项中国人群注册研究证实维格列汀联合二甲双胍较安慰剂联合二甲双胍显著降低患者的HbA1c水平(图5)。首个在中国T2DM患者中开展的DPP-4抑制剂RCT研究——VISION研究则进一步证实维格列汀与二甲双胍联合组与二甲双胍加量组相比降低HbA1c的作用更好。
图4 中国人群：维格列汀与阿卡波糖相比疗效相当，胃肠道不良反应显著减少
图5 中国人群注册研究：维格列汀联合二甲双胍较二甲双胍联合安慰剂显著降低HbA1c
到目前为止，已有META 分析及头对头研究对比了不同DPP-4抑制剂的疗效差异。2012年发表的一项共纳入80项临床研究的荟萃分析结果显示，在不同的DPP-4抑制剂中，维格列汀降低HbA1c达1.06%，这可能得益于维格列汀更强的空腹血糖(FPG)控制。天津医科大学于德民教授、广州医科大学附属第一医院陈小燕教授等均在中国人群中开展了DPP-4抑制剂之间的头对头研究，结果同样显示维格列汀在降低FPG及血糖波动方面具有优势。
图6 Meta 分析：不同的DPP-4抑制剂中，维格列汀降低HbA1c及FPG作用更强
在特殊人群的应用方面，2014年潘长玉教授牵头进行的一项多中心、随机、安慰剂对照、平行分组研究证实了维格列汀联合二甲双胍可有效降低二甲双胍单药控制不佳的中国老年T2DM患者血糖(图7)；同年另外一项在中国人群中进行的研究证实维格列汀治疗合并中度肾功能不全的T2DM患者疗效显著。
图7 维格列汀联合二甲双胍有效降低二甲双胍单药控制不佳的老年T2DM患者血糖
事实上，维格列汀在中国人群中的临床证据还在进一步完善，目前正在进行的China PDS研究是母义明教授等进行的一项多中心、前瞻性、观察性队列研究，共纳入来自全国54家中心的2083例T2DM患者，旨在比较T2DM患者接受维格列汀联合二甲双胍二联治疗与对照口服抗糖尿病药物二联治疗的疗效，目前取得的3个月随访结果显示维格列汀联合不同剂量二甲双胍疗效俱佳，更显著降低HbA1c，且低血糖事件更少(图8)。
图8 China PDS研究3个月随访：维格列汀联合不同剂量二甲双胍疗效均显著
“有凭有据”——维格列汀早期联合治疗的价值
讲者：北京大学人民医院 纪立农教授
由解放军总医院潘长玉教授和北京大学人民医院纪立农教授牵头进行的VISION 研究旨在观察在低剂量的二甲双胍控制血糖不满意时进一步加强治疗的两种策略，即增加二甲双胍剂量或添加 DPP-4 抑制剂维格列汀的有效性和安全性。目前VISION研究的主要结果已被被国际权威SCI期刊《Diabetes Obesity & Metabolism》(影响因子6.36分)正式接收并发表。纪立农教授在报告中首次对VISION研究结果进行了介绍及深度解析。
纪立农教授指出，目前糖尿病患者管理现状不乐观，早期联合是降糖达标新思路，大型研究结果显示维格列汀联合二甲双胍的降糖疗效显著优于高剂量二甲双胍单药治疗，且兼具安全性。多中心、开放标签、随机、平行对照设计的VISION研究共纳入来自中国各地127家研究单位的3084名中国T2DM患者，在疗效方面，该研究结果证实：低剂量二甲双胍+维格列汀组治疗24周较二甲双胍高剂量组，显示可进一步降低HbA1c(图9)；低剂量二甲双胍+维格列汀组较二甲双胍高剂量组，可使更多患者获得相应HbA1c降幅，且在不同年龄和BMI亚组HbA1c较基线变化的分析中均达到了非劣效或优效标准(图10)。
图9 低剂量二甲双胍+维格列汀组治疗24周HbA1c降幅非劣效于二甲双胍高剂量组，且进一步观察达到优效标准
图10 在不同年龄和BMI亚组HbA1c较基线变化的分析中，低剂量二甲双胍+维格列汀组均达到非劣效或优效标准
在安全性方面，VISION研究证实低剂量二甲双胍+维格列汀组在治疗期间常见与治疗可能相关的≥1%不良事件发生率均更低且胃肠道耐受性良好，低血糖发生率低，仅1.0% (vs 二甲双胍高剂量组1.6%，p=0.245)，具有良好的肝脏安全性(图11)。
图11 低剂量二甲双胍+维格列汀组胃肠道耐受性良好，低血糖发生率低，具有良好的肝脏安全性
VISION研究结果引发了部分临床医生的疑问：目前的DPP-4抑制剂用于早期联合，是否均能体现出相对于高剂量二甲双胍的疗效获益呢？纪立农教授在报告中明确指出，维格列汀与二甲双胍早期联合的优效性降糖作用不是DPP-4抑制剂的类效应。2010年发表的一项为期104周的随机、双盲、析因设计研究证实，西格列汀早期联合二甲双胍与使用高剂量二甲双胍相比并无疗效优势；亦有国外研究及纪立农教授牵头进行的中国人群研究证实利格列汀早期联合二甲双胍与使用高剂量二甲双胍相比并无疗效优势。
对于维格列汀早期联合二甲双胍疗效优于其他DPP-4抑制剂的原因，纪立农教授认为源于其独特的化学结构及药理学作用机制。维格列汀是底物样酶抑制剂，具有快速结合、缓慢解离的特点，因此可整夜抑制内源性葡萄糖生成及胰高糖素分泌。有多项临床证据显示，与其他DPP-4抑制剂相比，维格列汀在降低FPG和减少血糖波动方面更具优势。
此次VISION研究结果被国际权威杂志的刊登，凸显了中国糖尿病研究水平在国际研究中的地位和贡献，是近年来中国糖尿病临床研究发展的见证，为未来糖尿病防治的探索带来了不可多得的宝贵经验，也探索了一条中国2型糖尿病早期治疗的新路径。
MCC 批号 GAL 1605241 有效期 2017-05-12，过期资料，视同作废
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