追根溯源,由发病机制探索乳腺癌治愈之路
2016/6/1 中国医学论坛报

    

     2016年4月15~17日,第八届北方HOT论坛在郑州正式召开。会议内容涵盖乳腺疾病诊疗的各个方面,邀请了我国乳腺疾病诊疗领域的多位专家学者进行学术报告,并对学术热点展开讨论,为推动我国乳腺癌规范化诊疗搭建了一个良好的学术平台。北京大学人民医院王殊教授以《治愈早期乳腺癌》为主题做了大会报告,随后我们就其中的治疗理念和循证证据等采访了王殊教授,以期让读者更好地理解治愈肿瘤的理念以及相关的研究探索历程。

     当前,世界卫生组织(WHO)将癌症治愈定义为患者治疗后达到10年无病生存。

     随着早期诊断技术和局部治疗、系统化治疗等综合治疗手段的发展,早期乳腺癌被公认为可治愈的肿瘤。在新的治疗策略带来治愈希望的同时,也对肿瘤医师提出了更高的要求。

     一方面需要进一步了解不同类型乳腺癌的生物学行为,识别出惰性进展的肿瘤,给予同样有效的降级治疗或低毒性治疗;另一方面,为了使更多患者达到长期的无瘤生存,应着力于探究乳腺癌发生、转移的机制,由发病根源阻滞肿瘤发展,从而达到根除肿瘤细胞、治愈患者的目的。

     了解不同生物学行为

     探寻最合适治疗方案

     乳腺癌的4种分子分型体现了不同的肿瘤生物学特点,但研究者们并不满足于给予同型患者单一的治疗方案,而是期望能够通过临床特征和分子预测评分等识别出低风险的患者,给予其有效、低毒、经济的治疗方案。

     管腔A型肿瘤侵袭性相对低,预后较好,TAILOR-X研究即选取雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的T1c-T2N0M0患者,如21基因复发评分<11分,则仅给予内分泌治疗。结果显示单纯内分泌治疗的效果满意,5年无病生存率(DFS)为98.3%,5年总生存率(OS)高达98%。HER2阳性乳腺癌尽管自然预后差,但在曲妥珠单抗的抗HER2治疗普及后,其预后大大改善。2015年发表在《新英格兰医学杂志》的APT研究针对肿瘤直径≤3cm、无淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌给予低毒性治疗(曲妥珠单抗+紫杉醇),3年DFS高达98.7%,不良事件发生率明显低于联合化疗方案。这些新的尝试使早期乳腺癌患者得到分层治疗,在追求治愈的同时给予患者最优化的选择。

     发现乳腺癌驱动基因

     助力患者达临床治愈

     驱动基因是肿瘤诱发和维持过程中的决定性因素,能够赋予肿瘤持续的生长优势。在乳腺癌治疗领域,驱动因子ER和HER2的发现被视为里程碑式的进展,内分泌治疗和抗HER2治疗使早期乳腺癌患者走向治愈,成为肿瘤靶向治疗的范本。

     在内分泌治疗领域,EBCTCG荟萃分析和ATLAS研究揭示了他莫昔芬可使ER阳性患者长期获益。他莫昔芬治疗5年使患者15年复发风险降低39%,死亡风险降低30%。延长疗程至10年较5年疗程进一步降低复发风险25%,降低死亡风险29%,总体15年复发率为21.4%,死亡率为12.2%。针对绝经后患者,芳香化酶抑制剂在BIG198、ATAC等研究中显现出优于他莫昔芬的疗效,可进一步改善患者预后。MA.17研究则在5年他莫昔芬治疗后加用来曲唑治疗3年,大幅度降低复发和死亡风险(63%和70%),6年DFS高达95.1%。

     曲妥珠单抗是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准用药,近年随着几项大型临床研究的随访时间延长,其持续有效性得到证实。2015年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)公布了HERA研究11年随访的数据,结果显示:曲妥珠单抗1年治疗使患者复发风险降低24%,DFS绝对获益6.8%,69.3%的患者达到10年无病生存,即临床治愈。生存获益同样明显,治疗组死亡风险降低26%,10年OS绝对获益为6.5%。NSABPB-31和NCCTGN9831研究的联合分析显示,曲妥珠单抗1年辅助治疗使患者10年复发风险降低40%,DFS绝对获益11.5%,73.7%的患者达到10年无病生存。

     随着二代测序技术的发展,针对乳腺癌的基因组学、转录组学、表观基因组学研究成为可能。新的备选驱动基因和激活通路的发现,有望为乳腺癌治疗提供有效的治疗靶点。

     然而肿瘤的基因调控过程远非想象中简单,分子或通路之间存在复杂的相互作用,现有研究中展现的“冰山一角”并不能反映肿瘤分子图景的全貌。基于此,针对不同机制、不同靶点的药物间的协同作用和最佳联合方案也有待进一步探究。

     杀灭乳腺癌干细胞

     杜绝复发耐药根源

     肿瘤内部并不均一,其细胞组成具有异质性。肿瘤干细胞是一小部分具有干细胞特性的肿瘤细胞,它具备多向分化、无限增殖、自我更新和免疫逃逸的特性。传统的抗肿瘤治疗多针对普通肿瘤细胞,休眠的肿瘤干细胞则躲避了药物作用,最终导致肿瘤复发和转移。因此,治愈乳腺癌需要探寻药物对肿瘤干细胞的作用。研究表明,HER2通路和肿瘤干细胞相关的Notch通路存在相互作用,因此对肿瘤干细胞具有调控作用。HER2阳性的乳腺癌干细胞成瘤能力更强,曲妥珠单抗可明显降低肿瘤干细胞的体内外成瘤能力。2013年,依提马金(Ithimakin)等的动物实验发现,曲妥珠单抗可以降低管腔型乳腺癌的肿瘤干细胞比例,在肿瘤异体移植初始起到遏制肿瘤生成的作用,而对已形成的块状瘤体无明显作用。同时发现,管腔型肿瘤的骨转移灶HER2表达明显上调,肿瘤干细胞比例升高,说明HER2在肿瘤侵袭转移过程中起了重要的作用。这些基础研究在一定程度上解释了抗HER2治疗的机理,也再次印证了肿瘤干细胞在癌症复发、转移过程中的作用,提示我们治愈早期乳腺癌应当包含针对肿瘤干细胞的辅助治疗。

     结语

     尽管乳腺癌的异质性给研究和临床治疗带来难度,但也正是如此,才给乳腺癌的治愈提供了多种多样的途径。归根结底,治愈肿瘤需要从肿瘤发生和发展的根源寻找线索,不同的治疗靶点将为不同的患者带去治愈的希望。

    

    

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