HER2阳性乳腺癌治疗共识与争议
2016/9/28 中国医学论坛报
编者按：2016年9月21~25日，第十九届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会在海滨城市厦门如期举行。在9月24日举行的乳腺继续教育专场会议上，来自浙江省肿瘤医院的王晓稼教授就HER-2阳性乳腺癌治疗的共识以及存在的争议作了细致深入的讲解。现整理王晓稼教授精彩报告内容，与读者共享。
王晓稼教授
王晓稼教授指出，2016新版《HER2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识》(以下简称《共识》)是在2012版基础上结合了近几年最新的临床循证依据，由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员讨论后撰写而成。此版共识不仅提供了先进的治疗策略，亦与中国患者的诊疗实践更为契合。
HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略
HERA研究是一项纳入5102例HER2 阳性早期乳腺癌(EBC)患者的临床Ⅲ期对照研究，中位随访10年后发现，曲妥珠单抗(每3周注射一次)1年治疗组患者的10年无病生存率达69%，较对照组提高6.8%[风险比(HR)=0.76，95% CI：0.68-0.86 ，P<0.0001](图1)。因此，国际和国内指南共识一致推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性EBC患者辅助治疗的标准方案。根据患者个体情况和风险因素的不同，可以选择AC-TH、TCbH、TC4H或wPH等方案辅助治疗。
图1 曲妥珠单抗治疗1年组与观察组相较
关于曲妥珠单抗的用药时机，2016版《共识》强调，患者术后尽量早期使用；辅助化疗没有联合的患者，化疗结束后应尽早开始应用；辅助化疗结束后，尚未发现复发转移的患者亦可应用。
虽然新近临床研究为《共识》的撰写提供了进一步循证支持，但仍有些许问题存在争议。首先，对于辅助治疗时未进行抗HER2治疗的患者， HERA研究的亚组分析发现，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍可获益。此外，关于小肿瘤患者是否需要抗HER2治疗，王晓稼教授认为，原发灶1.1-2cm(T1c)的HER2阳性淋巴结阴性患者使用曲妥珠单抗联合化疗无争议；原发灶0.6-1cm(T1a/b)的HER2阳性乳腺癌小肿瘤可推荐曲妥珠单抗辅助治疗；原发灶≤0.5cm(T1a)但伴高危因素者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等也可考虑曲妥珠单抗治疗。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗
既往的研究和荟萃分析显示，术前和术后化疗的远期生存相似，对于部分HER2阳性乳腺癌患者可以选择新辅助治疗。2016共识指出，HER2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗的方案。可以选择蒽环和紫杉类序贯联合，在紫杉类用药的同时联合曲妥珠单抗治疗；如果选择含蒽环类的方案，要注意曲妥珠单抗联合蒽环类不超过四个周期。术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。
HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
复发转移性乳腺癌(MBC)包括不可手术的局部晚期乳腺癌、IV期乳腺癌和可手术乳腺癌术后复发转移患者，临床上约30%MBC存在HER2过表达。新版《共识》表示，所有HER2阳性MBC患者应及时接受HER2靶向治疗。王晓稼教授指出，帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物的总生存已经达到56.5月，因此该方案是NCCN指南推荐的一线首选方案，但因帕妥珠单抗未在国内上市，国内目前一线首选仍是曲妥珠单抗联合紫杉类为主的化疗，可在此基础上联合卡培他滨。
激素受体阳性的HER2阳性MBC患者在曲妥珠单抗基础上联合内分泌治疗可显著提高PFS，但OS无获益。HER2+HR+复发转移性乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合AI治疗。HER2靶向治疗联合化疗的患者，化疗停止后HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗也是合理的治疗方案。
此外，对于MBC患者抗HER2治疗后疾病进展的状况，新版《共识》表示，如若曲妥珠单抗治疗后患者病情仍有进展，可继续抗HER2靶向治疗。尽管国际标准治疗方案为T-DM1，但由于药物未在中国上市，目前国内可选治疗策略有①继续应用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物；②拉帕替尼联合卡培他滨；③拉帕替尼联合曲妥珠单抗。
值得说明的是，目前临床实践中发现，诸多患者存在转移灶再活检HER2状态改变的情况。基于此，中国专家普遍认为，对原发性浸润性乳腺癌均须行HER2检测，对于可获得转移灶标本的Ⅳ期肿瘤患者，也需对转移灶进行HER2检测。即便原发病灶检测结果为阴性，但疾病复发后生物学行为提示可能为HER2阳性肿瘤时，亦需考虑重复HER2检测。总之，临床医生应根据患者个体情况尽可能明确原发灶与转移灶的HER2状态。
图2 原发灶与转移灶HER2状态比较
最后，王晓稼教授表示，脑转移是晚期乳腺癌患者较常见的转移部位，既往有学者认为曲妥珠单抗的应用增加了患者脑转移风险，但研究证实，脑转移的发生与患者生存期延长相关。因此，脑转移患者经过有效地局部治疗，若全身病灶未进展，不应改变抗HER2治疗方案，现已明确曲妥珠单抗确可改善脑转移患者生存。
总结 综上可见，曲妥珠单抗是HER2阳性EBC患者辅助治疗的标准方案。同时，术前新辅助治疗亦可联合应用曲妥珠单抗治疗。对于晚期HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗效果较单药更好，国内目前一线首选方案仍是曲妥珠单抗联合紫杉类为主的化疗。
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