“W”两个世界——从RCT到真实世界
2016/10/26 中国医学论坛报

     随机对照临床试验(RCT)和真实世界研究(RWS)是目前循证医学的两种主要研究方法，两者各有特色，既相互独立，又相互补充，构成了两个“平行世界”，在促进指南制定、临床治疗和医保决策中均具有重要的参考价值，其中， RWS发挥的作用越来越受到重视。

     由诺华公司发起并举办的DPPIV学院“聚势巅峰，对话前沿”学术峰会于2016年10月15日隆重召开。会上对DPP4抑制剂及维格列汀的RCT和RWS的情况进行梳理和总结。1998年，全球首个DPP4抑制剂-维格列汀研发诞生(LAF237, Valine-pyrrolidide)，2004年10月28日，正式命名为“Vildagliptin”。十几年来，维格列汀累积了大量的循证证据，从RCT (VISION、VIBE等)到真实世界(GUARD、EDGE、China PDS)其疗效和安全性均得到充分验证并具有一致性。

     从RCT到RWS，形成一个螺旋上升的完整循证医学证据链

     RCT与RWS是目前循证医学的两种主要研究方法，质量可靠、设计良好的RCT就有最高等级的循证证据，由于RCT通常有严谨的设计，通过随机、对照等控制手段，可有效减少各种混杂因素的影响，因此，其结论通常更为可靠，是临床研究的标准方法，众多指南的制定和临床实践治疗方案的选择都参考RCT的结果。

     由于RCT在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来RWS引起医务工作者的关注，什么是RWS呢？RWS起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量(覆盖具有代表性的更广大受试人群)的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。

     RWS的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。RWS的优势在于可避免纳入人群数量、对照选择、随访时间方面的限制，拉近临床研究环境与临床医生的工作环境之间的距离，成为对临床治疗决策的重要参考。RCT和RWS在研究流程上存在不同(图1)。两者相互独立，又相互补充验证。

    

     图1 RCT和RWS的研究流程

     近年来，RWS的进展较以往更加受到关注，不仅因为这些研究更贴近临床实践，也基于RWS可为对长期健康转归有预测价值的健康经济学模型提供数据，包括基线疾病情况、人口信息、疾病自然史和转归等。专家指出，“RCT-指南推荐-RWS-完善临床实践-提出新的临床问题-RCT”共同成为一个螺旋上升的完整循证医学证据链。RCT为指南推荐提供证据，RWS检验指南推荐的可实践性，进而使疾病策略逐步完善，最终优化治疗，其中，RWS发挥的作用愈来愈受到重视。

     “RCT世界”：维格列汀的疗效和安全性

     维格列汀作为第一个研发成功的DPP4抑制剂药物，迄今已开展了多项RCT研究，我们以VISION研究和VIBE研究为例，一窥从低剂量二甲双胍到高剂量二甲双胍控制不佳时的治疗方案选择及其疗效和安全性。

     1VISION：低剂量二甲双胍控制不佳患者，联合维格列汀优于二甲双胍加量方案

     VISION研究是一项为期24周，多中心、开放、随机试验，纳入3084例中国成人T2DM，以5:1随机给予维格列汀50mg bid 联合二甲双胍低剂量(500mg bid)或二甲双胍高剂量(1000mg bid)，旨在探索中国2型糖尿病患者早期联合治疗的时机，解决在较低剂量的二甲双胍失效之后，早期联合维格列汀治疗是否优于二甲双胍继续加量的问题，结果显示，维格列汀+低剂量二甲双胍联合方案相比二甲双胍加量更显著降低HbA1c(0.54% vs.0.4%，非劣效p值<0.0001，优效性p值=0.0002)，且胃肠道不良反应更少。

    

     图2 HbA1c自基线的平均变化和HbA1c≤6.5%且无GI不良反应的患者比例

     2VIBE：高二甲双胍剂量控制不佳患者，联合维格列汀可显著改善血糖控制

     VIBE研究是一项随机、双盲研究，31例接受以二甲双胍(最大耐受剂量)为基础的联合治疗，血糖控制不佳的T2DM患者(基线HbA1c 7.65±0.5%；二甲双胍剂量：2.8±0.29 g/d)联合维格列汀(50mg bid)或安慰剂交叉治疗3个月，中间洗脱期为3个月，评估以二甲双胍为基础的联合治疗患者(HbA1c>7.0%)联合维格列汀能否降低HbA1c至目标水平(<7.0%)，结果显示，与安慰剂组相比，维格列汀组降低达HbA1c 1%(P=0.002)，达到HbA1c<7%的患者比例是安慰剂组的4倍(P=0.007)。

     “RWS世界”：维格列汀的疗效和安全性

     截止目前，维格列汀进行了三项大规模的RWS研究(GUARD、EDGE、ChinaPDS)，通过多个维度对维格列汀的疗效和安全性进行评价，进一步充实了其在日常临床实践中的证据。

     1GUARD：纳入超过19,000例T2DM患者的大型前瞻性、国际多中心研究，验证维格列汀±二甲双胍在不同基线HbA1c，不同年龄、不同BMI亚组人群的显著疗效

     GUARD研究是一项国际多中心、前瞻性、非干预性研究，纳入19,331例T2DM患者，平均年龄48.8±9.92岁，基线HbA1c 8.40± 0.86%，74.0%的患者来自亚洲，其余来自中东、中美及非洲，处方维格列汀或维格列汀联合二甲双胍(自由联合或者单片复方制剂)。主要终点是HbA1c由基线至24±6周的平均变化值，结果显示，维格列汀无论单药或联合二甲双胍均能强效降糖(图3)，其中，对于基线HbA1c≤8%的患者，降糖效果均>0.8%；对于基线HbA1c>10%的患者，降糖效果均>3.0%。GUARD研究亚组分析显示，维格列汀±二甲双胍用于不同年龄(<65岁 vs.≥65岁，HbA1c自基线的改变分别为1.27%和1.31%，p<0.0001 )、不同BMI分层患者(<30 vs.≥30kg/m2，HbA1c自基线的改变分别为1.24%和1.39%，p<0.0001 )的HbA1c降幅无明显差别。

    

     图3 维格列汀±二甲双胍治疗24周，HbA1c自基线的改变

     2EDGE：维格列汀联合其他OAD疗效与安全性复合达标率更佳

     EDGE研究是一项前瞻性、真实世界研究，纳入全球5大地区，27个国家，超过46,000例2型糖尿病患者，随访1年，主要复合终点为：HbA1c下降>0.3%，无低血糖，无体重显著增加(≥5%)，无因胃肠道不良事件中断治疗，无外周水肿。 旨在比较单药基础上联合维格列汀或其他OAD*二联治疗的疗效和安全性，结果显示，维格列汀组达到主要复合终点的患者百分比显著高于其他OAD组(图4)， 2016 EASD大会EDGE研究的最新结果显示，维格列汀联合二甲双胍治疗1年，显著降低HbA1c 1.33%，且总花费更少。

     *：指磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、格列奈类和α糖苷酶抑制剂类

    

     图4 达到主要复合终点的患者比例及比值比

     3China PDS研究：中国T2DM领域迄今最大规模的口服抗糖尿病药物的非干预登记研究，也是DPP4抑制剂在中国首次进行的效益对比研究正在开展

     China PDS研究是由母义明教授等牵头进行的一项多中心、前瞻性、观察性队列研究，纳入全国54家中心，2083例T2DM患者，主要目的是在临床实践中T2DM患者接受维格列汀+二甲双胍二联治疗与对照口服抗糖尿病药物二联治疗比较，达到复合终点【血糖达标(HbA1c≤7.0%)；无不良事件(确证的低血糖，因胃肠道事件中断治疗或体重增加≥3%)】的患者的比例。初期3个月随访结果显示，维格列汀联合不同剂量二甲双胍均显著降糖，相比格列美脲联合二甲双胍的治疗方案，更显著降低HbA1c，且低血糖事件更少。未来将有更多的研究结果逐步公布，值得期待。

     维格列汀在RCT和RWS“两个世界”中疗效具有一致性

     一项纳入4480例患者，汇总5项试验的数据，采用线性回归分析比较RCT研究和真实世界研究中二甲双胍+维格列汀和二甲双胍+SU类治疗24周后，HbA1c自基线的变化，其中，RCT研究【维格列汀, N=2788 或SU, N=1692 (格列美脲, n=1259; 格列齐特, n=433)】 以及EDGE研究 (维格列汀, n=7002；SUs, n=3702)。

    

    图5 维格列汀RCT和RWS疗效一致

     RCT和RWS的研究结果一致性，对指导临床用药、指南制定和医保决策均具有重要意义，期待更多有价值的结果出炉，为2型糖尿病防治发展提供重要依据。

     MCC批号GAL1610479 有效期2017-10-26 过期资料 视同作废

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