从CAPRIE到EUCLID——周围动脉疾病（PAD）抗血小板治疗选择的启示
2016/11/15 中国医学论坛报
广东省人民医院心内科 罗建方
广东省介入性心脏病学会周围血管介入分会主任委员
中国社工协会康复医学会心脑血管专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血管医学专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会血管疾病高血压分会副主委员
中国医师协会腔内血管学专业委员会主动脉瘤专家委员会副主任委员
图1 REACH注册研究：61%的PAD患者合并其他血管疾病
(CAD：冠状动脉疾病；CBVD：脑血管疾病)
多项指南已将包含下肢动脉疾病在内的PAD定义为冠心病的等危症，已有研究表明，早期诊断PAD并给予强化治疗能够显著改善患者预后。PAD主要治疗目标是控制危险因素，改善症状和肢体转归，降低心血管事件的发生和死亡率。
PAD的抗血小板治疗，循证抑或经验？
根据国内外指南推荐，对于确诊PAD患者，无论有无症状，都应给予抗血小板治疗减少远期心肌梗死、卒中和血管性死亡的风险。但是在指南推荐的背后支撑的循证证据却并不完善：
早期3项有关阿司匹林100mg/d治疗PAD患者的随机对照研究结果并不一致，其中POPADAD研究和AAA研究均表明阿司匹林未较安慰剂显著改善终点事件。
而1996年CAPRIE研究首次提供了氯吡格雷在PAD患者中的疗效证据，与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低患有动脉粥样硬化性血管疾病人群的缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡事件，PAD的获益证据来自该研究的PAD亚组数据，相对风险下降23.9%。不过，由于证据仅来自一项随机临床试验，美国指南的推荐级别为B级。
2007年，CHARISMA研究遗憾地表明氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗相对阿司匹林单药未能显著降低心血管高危人群的心血管事件，仅在事后亚组分析中提示，针对患有症状性PAD且出血风险不高的患者可以考虑使用双联抗血小板治疗降低事件。
相比急性冠脉综合征(ACS)或冠心病(CAD)，抗血小板治疗在PAD领域的证据严重缺乏，临床中的实践往往来自个人经验或跨学科交流。因此2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)在PAD指南中明确强调，需要进行大规模随机对照临床试验(RCT)和观察性研究以获得抗血小板药物在不同类型PAD患者中的疗效和安全性证据，彼时，所有新型抗血小板药物暂未专门针对PAD患者进行相关临床研究。
图2 PEGASUS-TIMI 54 伴发PAD和不伴发PAD患者组间的心血管死亡、心梗、卒中风险比较
图3 PAD人群中主要肢体不良事件的比较
为了验证替格瑞洛在较广泛PAD人群中的长期疗效和安全性，EUCLID研究应运而生，其设计(图4)为一项随机、双盲、平行组、多中心临床研究，全球28个国家共纳入13885例症状性PAD患者，以1︰1随机分入替格瑞洛90 mg bid和氯吡格雷75 mg od组，入组时间约14个月，随访时间为26个月，第2、6、12个月随访，之后每6个月随访直至研究结束。主要终点为心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中复合终点，主要安全性指标是TIMI主要出血。研究结果于2016年11月13日在AHA大会公布，替格瑞洛在PAD患者中对于预防不良事件的作用与氯吡格雷基本上是相同的，另外有减少卒中发生的趋势(表1)。安全性方面两者无显著差异(表2)。
图4 EUCLID研究设计
表1 EUCLID研究主要疗效结果
表2 EUCLID研究主要安全性结果
值得注意的是，该研究是迄今唯一一项针对症状性PAD人群的随机对照临床(RCT)研究，尽管结果未达到预期，但仍然为新型抗血小板药物在PAD治疗的探索中贡献了参考价值。
不同于PLATO和PEGASUS-TIMI 54里PAD合并ACS和既往心梗的基线人群，EUCLID研究入组患者均为PAD患者，仅少数有冠脉疾病，这些患者可能与以急性和慢性冠脉疾病为主的人群存在重要的表型和生物学差异。此外，入组患者都以疼痛、间歇性跛行为主要症状，近20%患者无症状，患者在基线未有急性缺血，也没有CLI的人群，病情相对比较“前期”和“稳定”，而PEGASUS里的人群既往PCI/CABG的比例就远高于EUCLID，所以后者的血栓风险也相对较低，替格瑞洛的优势没有得到发挥。同时，为了确保符合单药治疗伦理，研究排除了计划在未来3个月内在任何血管分布区行血运重建的PAD患者、未来3个月内或既往30天内因PAD截肢的患者和氯吡格雷弱代谢患者。这也可能从一方面解释了组间未出现差异的原因。
替格瑞洛于现实世界PAD患者仍有应用价值
现实世界中PAD患者的合并疾病或心血管风险因素与RCT入组人群并不完全相同，往往更复杂、更严重，住院患者中绝大多数需要进行下肢血运重建。而且基础心脑血管共病多，心血管不良转归比例比“稳定”的PAD患者更高。从疾病管理意识来看，不同于冠心病，大部分“稳定”的PAD患者在现实世界中也并未接受长期有效的抗血小板治疗，发生急性缺血事件住院和死亡风险不容忽视。所以，临床中对PAD患者的治疗并不能完全从现有的RCT研究中获得所有答案。
针对PAD不同进展阶段、合并症和介入策略，抗血小板药物治疗方案从来没有也不应该是一刀切的：单抗或双抗、治疗时长、与改善肢体缺血药物的合并使用都需要因地制宜。更没有必要因为EUCLID研究未达到主要终点而直接否定替格瑞洛在非“稳定”PAD人群里优于氯吡格雷的疗效价值。替格瑞洛作为新一代的口服抗血小板药物，对于冠脉疾病，无论是ACS患者治疗1年内还是在既往心肌梗死病史患者中长期双抗，均能带来使心血管事件发生率降低的显著获益，无论是循证证据还是真实世界的数据(SWEDEHEART)都获得了力证。所以在PAD患者中，也值得进一步探讨替格瑞洛的适用人群，结合临床实践和研究证据，为患者带来更好的预后和生活质量。
作为诊治PAD的临床医师，我们需要进行更多类似EUCLID的高质量研究来进一步探讨最佳抗血小板治疗策略以预防心血管和肢体相关性事件、改善跛行等症状的药物联用策略、以及膳食干预+他汀和其他药物方案以预防和改善PAD。
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