【治肝防癌“一生一试”】步步防控，阻断HBV感染者发展为肝癌的进程
2016/12/20 中国医学论坛报
北京地坛医院 谢尧
谢尧教授
肝硬化是各种慢性肝脏疾病发展的晚期阶段，是由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，病理组织学上表现为肝脏弥漫性纤维化，再生结节和假小叶形成。。临床以肝功能受损和门静脉高压为特征，是常见肝脏病。目前在中国，病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎(CHB)，是引起门静脉性肝硬化的主要因素，而肝硬化则是肝细胞癌发生的重要危险因素，中国80%以上的肝细胞癌发生在肝硬化基础上，肝炎→肝硬化→肝癌的是大多数肝癌发生的三部曲。
1抗病毒治疗抗肝纤维化，降低肝癌风险
研究显示，乙肝肝硬化患者进展为原发性肝癌的高危因素是持续HBV DNA阳性、长期饮酒史和糖尿病史等。而抗病毒治疗是CHB肝硬化的主要治疗方法，也是阻止疾病进程的第一环节。
肝纤维化是肝硬化的病理基础，抗肝纤维化是肝硬化的基础治疗措施，抑制、阻断或逆转肝纤维化可延缓肝硬化和肝癌的进展。而在抗肝纤维化层面，针对原发病的治疗即抗病毒治疗也是关键措施。抗病毒治疗不仅能够降低患者血清HBV DNA水平，而且能够改善肝功能，在延缓肝硬化和肝癌发生、发展中起关键作用。我国乙肝防治指南强调，对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。就抗病毒治疗的药物选择而言，PEG-IFN较NAs有更好的降低HCC发生风险的效果，因此，CHB患者在没有PEG-IFN禁忌证的前提下应合理安排PEG-IFN治疗。
2干扰素治疗有效延缓肝纤维化进展
当前临床CHB抗病毒治疗药物主要包括核苷类似物及干扰素。干扰素具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。长效干扰素在建立CHB持久免疫、抗肿瘤和抗增殖及降低HBsAg、实现临床治愈方面具有综合优势。其抗病毒作用已无需赘述，慢性乙肝纤维化发生方面，肝星状细胞(HSC)和细胞外基质(ECM)是诱导肝纤维化的重要机制，大量基础研究表明，干扰素能够抑制HSC的活化和增殖、诱导激活的HSC凋亡，并抑制ECM的合成、促进ECM降解。
2009年一项纳入13项临床研究、包括707例干扰素治疗的CHB患者中的荟萃分析证实，干扰素治疗可以有效减缓CHB患者的肝纤维化进展(图1)，在未出现肝硬化的前提下减少肝硬化的发生，从而降低肝癌的发生。
图1 荟萃分析：干扰素治疗可有效减缓/减少CHB患者纤维化进展
3干扰素早期治疗CHB预防肝硬化发生
CHB患者由慢性肝炎进展为肝硬化是一个较为漫长的过程，一般需要10~30年，甚至更长。临床常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期，并发症的发生与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。肝硬化早诊断、早治疗有助于减轻、逆转肝纤维化，改善患者预后。
一项荟萃分析纳入12项对照研究、包括2082例干扰素治疗的患者，分析显示，与未接受治疗的CHB患者相比，干扰素治疗可显著降低CHB患者肝硬化的发生。治疗组肝硬化和肝癌相对风险分别降低35%[相对风险(RR)：0.65，95%可信区间(CI)0.47~0.91](图2)和41%(RR：0.59，95%CI：0.43~0.81)。
图2 荟萃分析：干扰素治疗可预防CHB患者肝硬化的发生
4CHB肝硬化患者干扰素治疗可降低肝癌发生率
干扰素治疗抑制肝癌发生的作用已得到大量研究证实。2007年一项在HBeAg阳性患者随访15年的研究结果显示，干扰素治疗组的HBeAg血清学转换率(74.6%对51.7%，P=0.031)、HBsAg清除率(3%对0.4%，P=0.03)均显著高于于对照组，而肝硬化率(17.8%对33.7%，P=0.041)和肝癌发生率(2.7%对12.5%，P=0.011)则显著低于良好匹配的对照组。
对于已经进展为肝硬化的患者，另一项纳入12项随机、病例对照队列研究的荟萃分析显示，干扰素治疗仍可降低患者肝癌的发生(图3)。
图3 荟萃分析：CHB患者若进展为肝硬化，IFN治疗可降低患者肝癌发生
5肝硬化患者应用干扰素注意事项
干扰素在CHB肝硬化的早期预防及治疗中有重要作用，但在临床应用中，为了使干扰素治疗患者获得的利益最大化，也应遵循个体化治疗原则。失代偿期肝硬化是干扰素应用的禁忌证。近期我国研究者发表的一项研究探讨了NA与干扰素联合治疗早期乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效，该研究提示NA经治肝硬化患者转为代偿期后经IFN治疗可以减少肝癌发生风险，联合IFN治疗还有利于减少NA的变异或耐药，长期治疗改善患者的预后。
小 结
肝炎→肝硬化→肝癌的是大多数慢性乙型肝炎患者肝癌发生的三部曲，大多数乙肝肝硬化患者会进展为肝癌。抗病毒治疗是CHB肝硬化患者的主要治疗方法。长效干扰素除抗病毒作用外，还具有抗肝纤维化、预防肝硬化、降低肝癌风险的作用，可作为CHB肝硬化患者早期治疗、最小化肝癌风险的良好治疗策略选择。
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