王拥军教授团队Circulation发文：CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷的卒中二级预防疗效
2017/1/11 中国医学论坛报

    

     氯吡格雷具有抑制血小板聚集的作用在卒中二级预防中的作用目前已被确切地证明。然而，由于个体差异的存在，部分患者存在氯吡格雷抵抗现象。基因多态性，特别是携带CYP2C19功能缺失等位基因，与急性缺血性卒中或TIA患者氯吡格雷疗效的关系的研究仍较少，而且结论也各不一致。

     2017年1月3日，《循环》(Circulation)杂志刊登了首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、王伊龙教授团队的一项Meta分析结果，证实了在氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/TIA患者中，携带功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未携带的患者发生卒中和复合血管事件的风险更高。该研究是继2016年6月24日国际顶尖《美国医学会杂志》(JAMA)发表的该团队的CHANCE研究基因亚组结果的进一步延伸。

    

     王拥军教授

    

     王伊龙教授

     研究简介：

     研究方法

     研究人员对PubMed和EMBASE数据库从数据库建库开始到2016年6月24日期间的文献进行了全面检索，纳入国内外15项研究中4,762例经氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者。研究的事件结局包括卒中复发、联合血管事件和任何出血等。

     研究结果

     研究显示，与无携带者相比：

     ① CYP2C19功能缺失等位基因的携带者(*2, *3 和/或 *8) 显著增加了卒中复发风险(12.0%vs. 5.8%; RR: 1.92, 95%可信区间 [CI]: 1.57~2.35; P<0.001)；

     ② CYP2C19功能缺失等位基因携带者同样显著增加了联合血管事件结局的发生率(13.7% vs. 9.4%; RR: 1.51, 95%CI: 1.10~2.06; P=0.01)；

     ③ CYP2C19功能缺失等位基因的携带者出血发生率差异无统计学意义(2.4% vs. 3.1%; RR: 0.89, 95%CI: 0.58-1.35; p=0.59)；

     除一项研究报道PON1, P2Y12 and COX-1基因与结局相关外，CYP2C19之外的其他基因型变异与患者的临床结局间相关均不显著。

     简言之,该Meta分析表明采用氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/TIA患者中，携带功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未携带的患者发生卒中和复合血管事件的风险更高。

     同期述评：氯吡格雷药物基因组学对卒中的临床意义

     来自法国皮埃尔与玛丽-居里大学的Tabassome Simon教授在Circulation杂志同期刊登了关于该Meta分析的述评文章。

     “已经证实，氯吡格雷联合3周阿司匹林治疗在中国人群中能有效降低3个月内TIA或急性轻型缺血性卒中患者复发的风险，特别是减少缺血性卒中的复发。

     多项研究表明,急性冠状动脉综合征(ACS)患者使用氯吡格雷进行治疗时,如携带至少1个 CYP2C19功能丧失的等位基因,尤其是CYP2C19 * 2,会使心血管事件和支架血栓形成的风险增加，并与基因数量存在剂量反应关系。相反，CYP2C19 * 17等位基因携带与氯吡格雷活性代谢物水平增强相关，能够更强地抑制ADP诱导下的血小板聚集，并在不影响缺血性事件的情况下增加出血风险。

     2010年美国食品和药物管理局(FDA)指出，CYP2C19基因分型可以用作治疗安全性的评估，以及对于CYP2C19慢代谢可以考虑替代策略。然而从临床角度看，评估CYP2C19多态性的附加价值取决于三个因素：

     ① 在给定人群中氯吡格雷预防缺血性事件的疗效，风险/效益较为有利；

     ② 在考虑治疗的人群中,CYP2C19基因变异的频率；

     ③ 在目标人群中，非基因的、可或不可修改的因素影响(即年龄，糖尿病，药物依从性，剂量不足，吸烟，药物间相互作用及其他)对氯吡格雷的血小板抑制作用的影响。

     近期卒中或TIA的患者中，仅使用氯吡格雷来减少复发性缺血性事件，则其疗效较为有限的(在CAPRIE试验[Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Event，氯吡格雷与阿司匹林的患者缺血性事件的风险] 中7.3%的风险减少,但无统计学意义)，但在CHANCE试验(Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，氯吡格雷对急性非致残性脑血管事件高危患者的疗效)中,与阿司匹林联合使用则有实质性的改善(风险减少22%)。这些最新结果是否适用于其他人群目前还正在由NIH资助的POINT试验(Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，在新发TIA和缺血性脑卒中中的血小板源性抑制) (clinicaltrials.gov;注册号:NCT00991029)中进行评估。事实上，糖尿病和高血压发生率在中国更高。此外,在高加索人群, CYP2C19功能丧失的等位基因频率高达30%,其中2%~3%是CYP2C19慢代谢型。相比之下,在东亚患者中, 中间或慢代谢的频率为50%-60%,其中10%~12%是慢代谢型。

     在最近一期的Circulation中，潘等报道了基因组数据研究的Meta分析结果。本研究共纳入4762例使用氯吡格雷治疗的卒中或TIA患者。该Meta分析包括15项研究(3项来自欧洲，12项来自东亚)，其中11项在中国进行。研究大多数为队列研究，总体人群的三分之一来自CHANCE试验的基因亚试验。作者探讨了CYP2C19多态性与血管性死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中等氯吡格雷临床反应的关系。他们还总结了所有其他可能影响药代动力学的其他已知基因多态性与氯吡格雷的临床效果的关系,最终未发现存在与临床结果相关的多态性。

     与非携带者相比,携带任何CYP2C19 功能丢失的等位基因的患者，会增加卒中(HR,1.92;95% CI,1.57-2.35)或血管事件(HR,1.51;95%CI,1.10-2.06)的风险,未发现对出血风险的明显影响。因为如果同时存在的* 17 基因携带，CYP2C19功能丧失的变异等位基因所造成的有害影响，在一定程度上可以减少，而与CYP2C19功能丧失相关的风险增加可能增大，故若患者同时携带被归类为未知的代谢的CYP2C19 * 17，则应被排除在本次分析外。值得注意的是,血管事件风险增加的大小类似于携带任何CYPC19功能丧失等位基因的急性冠脉综合征患者无创监测管理的观察。

     CYP2C19功能丧失的变异等位基因的基因数量影响，类似于ACS患者对支架血栓形成，据潘等研究发现，纯合子携带者与非携带者相比有较高的卒中风险(纯合子携带者HR,2.52;95%CI,1.93-3.30；杂合子携带者HR,1.79;95%CI,1.45~2.22)。”

     Simon教授最后指出，王拥军教授团队的该项Meta分析至少传递给临床医生以下5项信息：

     1)对于急性卒中，此项Meta分析的结果与之前报道ACS患者的结果基本符合，这进一步证实了CYP2C19作为氯吡格雷转换到其活性代谢物必要的一步，以及其与缺血性风险的关系。

     2)这些结果也提供了更多关于氯吡格雷在急性缺血性卒中患者中作为有效的抗血栓药的价值的证据。当药物充分激活后，氯吡格雷可有效地防止缺血性事件，尤其是在急性期(24小时内出现症状)，因为大部分复发卒中发生较早。

     3)目前的Meta分析，因没有安慰剂组作为对照，尚无法分析CYP2C19慢/中间代谢型中氯吡格雷药物的潜在疗效 (即基因-药物交互作用)。

     4)治疗前基因检测的价值主要取决于突变的频率。在东亚人群，毫无疑问，基因分析是有价值的，因为它可以避免大约一半的目标人群进行不必要的治疗。这个结果在突变频率较少、成本效果比升高的高加索人群中则情况较复杂。由于基因分型花费的大幅下降，能够避免三分之一人口不适当的长期治疗的潜在可能，则此策略可能具有成本效益。

     5)在急性卒中患者中，与氯吡格雷相比，替代抗血小板药物(即普拉格雷或替卡格雷)的缺血/出血风险比率在CYP2C19慢/中间代谢型中比未经选择的人群更理想。

     最后，Simon教授号召，是时候考虑在卒中领域开展前瞻性个性化医疗试验、探讨对急性缺血性卒中进行CYP2C19基因分型、并在慢/中间代谢型患者中考虑使用替代药物的疗效了。

     Pan Y, et al. Genetic polymorphisms and clopidogrel efficacy for acute ischemic stroke or transientischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2017;135:21-33.

     来源：中国医学论坛报官方App“壹生”

     北京天坛医院马琳翻译，王伊龙 潘岳松审校

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     研究全文.pdf

     同期述评.pdf

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