及时发现，及时干预：关注高Hcy血症的危害
2017/8/29 中国医学论坛报

     暨南大学附属第一医院 徐安定

     徐安定教授

     血浆同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，其合成与代谢途径的障碍均可能导致高Hcy 血症的发生。近年研究发现高Hcy 血症是多种疾病的危险因素，对其进行早期诊断和干预可能改善患者预后，降低医疗支出。本文将回顾总结高Hcy 血症的病理生理学机制、危害、检测方法和干预手段，希望对读者的临床实践有所裨益。

     蛋氨酸循环中，含有S-甲基的蛋氨酸(甲硫氨酸)在转甲基之前必须先与三磷酸腺苷(ATP)结合，生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM，又称为活性甲硫氨酸)，在甲基转移酶的作用下，SAM 方可将甲基转移至甲基团接受器，使其甲基化，生成甲基化产物如胆碱，而同时SAM去甲基后转化为S-腺苷-Hcy，再进一步脱去腺苷后生成Hcy。

     血Hcy水平主要受以下因素影响。

     1. 个体情况。如种族、性别、年龄、合并疾病及用药等。一般男性Hcy水平高于女性，Hcy 水平随着增龄而升高。黑人蛋氨酸负荷后Hcy升高幅度低于白人。合并疾病如肾功能不全、联合使用甲氨蝶呤、避孕药、抗癫痫药、烟酸及利尿药等也会升高Hcy水平。

     2. 遗传因素。Hcy代谢受某些关键酶如亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合酶等影响，由于遗传因素导致的基因缺陷使酶活性降低，Hcy代谢障碍，从而导致血中Hcy水平升高。

     3. 营养摄入。叶酸、维生素B6、维生素B12 在Hcy代谢过程中起着重要作用，若摄入不足则会影响Hcy代谢关键酶的活性，升高Hcy水平。某些不健康的饮食习惯如吸烟、饮酒、摄入过多蛋氨酸等也会引起Hcy水平升高。

     现有研究提示，高Hcy血症可引起分子水平(如血浆一氧化氮水平降低、血浆内皮素Ⅰ升高、脂蛋白沉积增加、DNA损伤、胞内钙离子浓度升高、ATP合成障碍等)、细胞水平(如线粒体功能障碍、泡沫细胞形成增加、红细胞超微结构改变、神经髓鞘形成障碍和脱失等)、组织水平(血管平滑肌增殖、周围神经病变)的病理改变，最终引起心、脑、肾等器官的病变。

     近年研究发现，高Hcy血症与以下多系统疾病均具相关性，并可增加患者临床终点事件风险。

     1. 心血管系统。中国人民解放军总医院对我国1993-2008年期间近1万8千余例患者进行的调查提示，Hcy水平升高是中国人群除年龄、血压水平外卒中发生的独立危险因素。国外学者的研究[Nutr Metab Cardiovasc Dis 2017, 27(2): 168]也提示，高Hcy水平是心血管事件的强预测因子，随着Hcy水平升高，冠心病患者心血管事件风险显著升高。

     2. 神经系统。高Hcy水平可能产生氧化应激、引发DNA损伤、细胞凋亡等作用，目前发现高Hcy血症与多种神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、血管性痴呆相关。

     3. 泌尿系统。国内学者的研究纳入选择慢性肾脏病(CKD)患者134 例，分析结果显示，血浆Hcy水平随着CKD 的恶化逐渐升高，Hcy 和肾小球滤过率(GFR)呈负相关，提示Hcy 是CKD 进展的独立危险因素。

     由此可见，高Hcy血症危害严重，对其进行及时诊断和治疗意义重大。

     中国人群高Hcy血症高风险原因分析

     2006 年美国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作预防指南明确指出，血浆Hcy 大于10 μmol/L，即为高Hcy 血症。中华医学会及中国医师协会《H 型高血压共识(2016)》也指出，高Hcy的诊断标准是血Hcy≥10 μmol/L。世界卫生组织(WHO)也认同此诊断标准。一般根据血清中Hcy的浓度不同将高Hcy血症分为：轻度(11~30 μmol/L)、中度(31~100 μmol/L)和重度(>100 μmol/L)。

     一项系统回顾[Nutrients, 2014, 7(1): 74]总结了中国高Hcy血症的患病情况，共纳入36项研究中的60754例受试者。结果发现我国平均高Hcy血症患病率高达27.5%。其可能原因包括：中国人群MTHFR-C667T基因型纯合子突变比例较高(25%对美国白人8%~12%)，此基因型突变影响了Hcy代谢；中国人群叶酸缺乏率较高(20%~60%对美国0.06%)。

     检测手段及阈值探讨

     Hcy检测手段多样，如高效液相色谱法(HPLC)和荧光偏振免疫(FPIA)是近年应用最广泛的两种检测方法之一，其中HPLC费用也较其他方法低，FPIA 则与HPLC有良好相关性，其结果准确可靠，自动化程度高，检测速度快，可测定大量标本。

     循环酶法

     采用生化分析仪的酶循环法技术，使得Hcy的检测更加快速方便，与HPLC法相关性良好，无需样本预处理，在国内正被逐渐推广应用。

     气象色谱- 质谱法(GC-MS0)具有特异性强、灵敏度高、重复性好等优点，但因设备昂贵、操作复杂、耗时长，难以适合常规临床化学实验时使用。

     酶联免疫吸附测定法(ELISA)是一种无需预处理的方法，检测结果受胆红素、溶血、脂血的干扰较小，适合基层单位开展使用。

     化学发光法可全自动化检测，快速方便，结果准确可靠，但需专用仪器成本较高。

     由于各项检测方法优缺点各有不同，临床医师和研究者可以根据临床实际情况选用。

     需要关注的是，国内大多数医院的血同型半胱氨酸正常值参考范围临界值为15 μmol/L。此标准与国内外指南推荐并不相符，较为宽泛。考虑到高Hcy 血症的广泛、严重危害，在临床实践中还应加强重视，对检测值临界升高患者、高Hcy 血症高危患者应加强随访，适时干预，以期降低临床终点事件发生风险。

    

     综上所述，高Hcy是多种疾病的危险因素且在中国人群中患病率较高，在临床实践中应重视Hcy的检测、干预和随访，多管齐下调控Hcy水平，改善患者预后。

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