践行﹒精准——多角度评价脓毒症的免疫状态已初现轮廓
2017/9/19 中国医学论坛报

     大会主席

     重症感染与免疫功能抑制

     中国人民解放军总医院 解立新教授

     近年，随着脓毒症和脓毒性休克国际共识(以下简称Spesis)3.0版本的发布，从根本上改变了人们对脓毒症的认识。 Spesis 3.0新的定义认为，脓毒症是宿主对感染的反应紊乱，其根本是免疫失衡，这直接决定了感染的发展过程，是里程碑式的定义。但目前感染与免疫失衡的影响因素众多，包括①宿主问题(儿童、成人、老年人、免疫正常、免疫低下及合并症)；②病原体的问题(病毒、细菌、真菌、原虫等)；③环境和季节的问题(不同环境和季节中，患者感染的发展过程也不尽相同)。因此，我们对感染继发免疫失衡的了解还很有限。

     当前，如何鉴别免疫失衡成为目前的研究热点。基于目前的研究发现，免疫抑制和免疫过度绝不是泾渭分明的，它们往往混杂在一起。未来，如何寻找到这把钥匙达到免疫平衡，实现精准治疗成为感染诊治的希望所在。欣慰的是现在我们也许已经跨在了门槛之上。

     脓毒症免疫状态评估——T细胞亚群分化与失能

     解放军广州总医院 苏磊教授

     脓毒症本质是免疫功能紊乱，炎症反应和免疫功能障碍贯穿脓毒症自然病程，且病程早、中、晚期表现各异。脓毒症导致获得性免疫系统CD4⁺、CD8⁺T细胞以及B细胞明显丧失。其中，T淋巴细胞在感染、脓毒症免疫反应中起着核心作用，T细胞亚群监测对T细胞失能及免疫功能的评估有着重要作用。脓毒症患者免疫抑制可以有以下表现，Tregs细胞对诱导的细胞凋亡更具抵抗性，循环中Tregs细胞百分比增加，进而形成更多的免疫抑制表型。CD4⁺T细胞也从促炎Th1细胞转变为了抗炎Th2细胞。总之，T细胞失能是脓毒症免疫功能障碍的标志。

     另外，研究发现CD14+单核细胞人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)与患者预后密切相关。当其表达≤40%的脓毒症患者死亡率超过80%，CD14+单核细胞HLA-DR≤30%患者死亡率可达100%。脓毒症患者CD4⁺、CD8 ⁺ T细胞及CD14 +单核细胞表面PD-1、PD-L1表达显著增加。单核细胞上和淋巴细胞上的PD-1表达水平可作为脓毒症休克患者独立的预后评估标志物。

     虽然，对于免疫失衡的评价目前临床尚无确切的指标，但现有的研究进展可为免疫调理提供治疗线索和研究方向。

     单核细胞HLA-DR表达(mHLA-DR)在脓毒症诊治中的作用

     中山大学附属第一医院 吴健锋教授

     HLA-DR是人体主要组织相容性抗原的一种，主要表达于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、血管内皮细胞和激活的T淋巴细胞，如果HLA-DR表达减少可导致细胞免疫缺陷，机体不能产生有效的免疫应答，不能清除病原体，进而导致感染扩散和组织损伤加重。

     大量研究表明，mHLA-DR是免疫抑制的重要指标，在脓毒症患者体内显著下降，表达水平降低与脓毒症高死亡率相关。并且其能够预测脓毒症患者的预后及二次感染。临床上，有可能通过监测mHLA-DR的水平指导免疫调节治疗。目前的理念支持“动态观察”相较“一点观察”更加有效，对于重度脓毒症患者的结果分析由“数值”到“差值”更能发现本质。

     胸腺肽α与免疫抑制分解代谢综合征(PICS)的防治

     暨南大学附属珠海市人民医院 赵灵教授

     严重感染和感染性休克是重症患者常见的临床综合征，一直是重症医学面临的巨大挑战。近年来，虽然治疗技术不断进步，严重感染和感染性休克患者住院病死率有明显下降，但研究表明，从严重脓毒症中存活下来的患者2～3年的死亡率分别为45%和71%。脓毒症患者30天全因在入院率达19%，更多的患者在感染后期死亡。研究显示，重症感染患者后期仍存在持续炎症反应及高分解代谢，共同作用使患者出现营养不良及反复发生院内感染，最终导致预后不良。因此有学者提出了PICS的概念。

     目前免疫调节是脓毒症最有潜力的治疗方法之一。基于免疫调节剂胸腺肽α1用于脓毒症患者的ETASS等研究结果，赵灵教授针对脓毒症患者在临床实践中积极开展了一系列以胸腺肽α1为基础的治疗。治疗结果表明，胸腺肽α1可有效调节脓毒症患者免疫功能，降低患者死亡风险，挽救患者的生命。

     总之，早期对脓毒症患者行免疫功能监测及评估，对持续处于免疫抑制状态的患者特别是老年患者及早且较长时间进行免疫干预治疗对防治PICS有益。通过连续动态的免疫监测以及合理的组合应用临床相关指标能够更准确地反应患者的免疫状态，可能对PICS防治有一定的意义。

     集落刺激因子

     广东省佛山市第一人民医院 周立新教授

     脓毒症的免疫调理研究从抑制炎症反应的抗炎调节逐渐转变为和/或免疫增强的双向调节研究。集落刺激因子是一种天然刺激造血的细胞因子，临床常用G-CSF和GM-CSF。G-CSF能够有效恢复白细胞计数，并具有抗菌能力强的特点，主要应用于肿瘤患者。GM-CSF 通过刺激抗原提呈细胞加强获得性免疫力，增加mHLA-DR表达，是免疫增强剂中的研究热门之一。但目前研究显示，CSF在成人中缺乏28天的生存获益，对于所有脓毒症患者的整体疗效有限，并非所有患者受益，对远期预后的影响还未得到随机、大样本、多中心的证据支持。

     综上，脓毒症是一种严重威胁患者生存的疾病。免疫抑制出现于全身性感染早期，持续免疫抑制是全身性感染患者远期死亡的主要原因。免疫调节治疗可有效调节全身性感染患者免疫功能，降低患者死亡风险，是脓毒症最有潜力的治疗方法之一。

     精准的免疫调节治疗很大程度取决于免疫状态的评估。本次专场会议中，专家们从不同角度评估了免疫状态，并给出了评估方法，为免疫临床实践拓宽了思路。我们相信，随着多个大型临床研究的不断开展，科研结果的不断积累，脓毒症领域的精准之路也必将越走越宽!

    

    

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