《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》(摘登)
2017/9/28 中国医学论坛报

     《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》写作组

     目前我国心血管病患病人数为2.9亿,日益增多的患病人群给人民的健康带来了极大危害。中成药在心血管疾病的预防、治疗、急救中有着重要的作用。复方丹参滴丸自1994年上市以来,累计有超过4.5亿人次服用,22年来积累了大量临床应用的宝贵经验。为使临床医生更充分了解和合理使用复方丹参滴丸,中华医学会老年医学分会组织来自全国的专家起草了《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》。本建议仅根据现有研究证据和专家经验形成,旨在为医生临床用药提供参考,但并非医疗行为标准或规范,随着临床实践发展以及新的证据不断出现,将会不断更新和完善。

     复方丹参滴丸的临床研究

     冠心病的治疗

     复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Ⅱ期临床研究

     中国Ⅱ期临床研究:选择冠心病、心绞痛患者157例,以2:1配对随机分为两组,其中107例服用复方丹参滴丸10粒/次,3次/日,50例服用复方丹参片3片/次,3次/日,2周为1个疗程。结果显示,复方丹参滴丸组治疗后显效率为35.5%,高于对照组的20.0%;有效率为95.3%,高于对照组的76.0%。美国Ⅱ期临床研究:在美国15个临床中心纳入了125例中度慢性稳定性心绞痛患者,随机分为安慰剂组、低剂量复方丹参滴丸组(20粒/次,2次/d)和高剂量组复方丹参滴丸组(30粒/次,2次/d)。洗脱期14天,连续治疗8周。治疗4周后,复方丹参滴丸高剂量组和低剂量组运动平板试验总运动耐受时间与基线时的改变值比安慰剂组分别提高了43 s和20 s,无严重不良反应发生,证实复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛安全有效。

     复方丹参滴丸治疗冠心病的荟萃分析

     迄今为止公开发表了16 篇关于复方丹参滴丸冠心病防治(涉及稳定型心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死等各个方面)荟萃分析的文章,共计纳入文献513篇,患者53350例,均表明复方丹参滴丸治疗冠心病的疗效和安全性良好。

     复方丹参滴丸用于PCI围手术期研究

     一项纳入500例急性ST段抬高心肌梗死介入治疗患者的随机对照临床研究中,治疗组(常规治疗基础上,PCI术前立即口服复方丹参滴丸20粒,术后10粒/次,3次/日,服用30日)左室射血分数明显高于对照组(P=0.046),室壁瘤发生率明显低于对照组(P<0.05),术后胸痛发生率明显低于对照组(P<0.01),术后心律失常和住院期间心律失常发生率明显低于对照组(P<0.05)。证明复方丹参滴丸有明显降低PCI术后的心肌缺血、改善心肌血流和微循环,降低PCI术后心律失常的作用。

     一项纳入168例择期行PCI治疗急性冠状动脉综合征患者的随机对照临床研究中证明复方丹参滴丸对PCI术后肾功能有一定的保护功效,对造影剂肾病的发生有防治作用。

     复方丹参滴丸和阿司匹林、氯吡格雷联合应用可以改善血小板低反应性研究

     一项纳入24篇文献的复方丹参滴丸联用阿司匹林治疗冠心病心绞痛荟萃分析中,共入选2275例患者,结果显示,复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗冠心病心绞痛效果较单用阿司匹林有明显优势,对低密度脂蛋白的改善也有明显优势。102例不稳定性心绞痛患者随机分为3组,复方丹参滴丸组33例,氯吡格雷组35例,联合治疗组34例,复方丹参滴丸服用方法均为10粒/次,3次/d,治疗3周,联合治疗组治疗后血小板聚集率和血栓素B2均较其他两组明显降低,表明复方丹参滴丸联合氯吡格雷片在抗血小板聚集方面明显优于单用复方丹参滴丸或氯吡格雷片。

     复方丹参滴丸治疗无症状心肌缺血、微血管性心绞痛研究

     120例老年无症状性心肌缺血患者随机分为观察组和对照组,对照组服用异山梨酯,观察组服用复方丹参滴丸,均服药1个月。两组患者治疗后心率、收缩压、ST段压低发生次数、ST段压低累积持续时间均较治疗前显著下降,且观察组下降幅度明显优于对照组。将80例心脏X综合征患者随机分为观察组和对照组,各40例。观察组在常规治疗基础上加服复方丹参滴丸,疗程均为6周。治疗6周后,观察组心绞痛疗效和心电图疗效总有效率均明显高于对照组;两组治疗后内皮素-1水平降低,一氧化氮含量增加,且观察组较对照组变化更为明显。表明复方丹参滴丸能显著减轻心脏X综合征患者心肌缺血,且对血管内皮功能有一定改善作用。

     复方丹参滴丸用于缓解心绞痛急性发作研究

     临床研究证实,复方丹参滴丸可用于缓解心绞痛,在常规治疗基础上联合用药效果更佳。

     糖尿病及其并发症的防治

     复方丹参滴丸对糖尿病患者颈动脉内中膜厚度(IMT) 增厚有抑制作用

     599例病程1年以内的2型糖尿病患者随机分为两组,治疗组296例,在强化降糖、降压、降脂治疗基础上加用复方丹参滴丸10粒/次,3次/d,对照组303例只给常规治疗。治疗组IMT治疗前为(0.74±0.14)mm,治疗2年后为(0.74±0.19)mm,对照组治疗前为(0.73±0.15)mm,治疗2年后为(0.76±0.19)mm,表明复方丹参滴丸对早期动脉粥样硬化有保护作用。

     在一项纳入744例病程超过3个月的2型糖尿病患者的多中心随机对照临床试验结果显示,在基础药物(常规口服降糖药物+他汀类药物)基础上应用复方丹参滴丸有效率明显优于对照组(84.38%对73.33%),血清中基质金属蛋白酶9水平均比用药前显著降低,且治疗组降低程度明显优于对照;2组IMT和斑块面积均降低,治疗组IMT厚度低于对照组。这表明复方丹参滴丸可以改善2型糖尿病血管病变动脉硬化程度,降低动脉内中膜厚度,从而发挥血管保护的作用。

     复方丹参滴丸对糖尿病视网膜病变的治疗作用

     一项随机、双盲、剂量平行对照、多中心临床试验入选223例非增殖性糖尿病视网膜病变患者,设置高、中、低3个剂量组和安慰剂组,分别每次给予30粒/次、20粒/次和10粒/次复方丹参滴丸,3次/日,治疗24周,24周时行眼底荧光血管造影结果显示,高剂量组、中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为74%、77%,明显高于安慰剂组的28%(P<0.01)。眼底检查表明高剂量组、中剂量组的“显著有效”和“有效”比例分别为42%、59%,明显高于安慰剂组的11%(P<0.01)。

     一项以复方丹参滴丸作为主要干预药物治疗糖尿病视网膜病变的荟萃分析中,共计纳入17篇随机对照文章,1050例患者,治疗组服用复方丹参滴丸10粒/次,3次/日。结果显示治疗组临床综合疗效显著优于对照组(P<0.01) ,对视力的效应、视野灰度值的效应、血管瘤数量的效应、出血灶面积的效应均明显优于对照组(均P<0.01)复方丹参滴丸对糖尿病肾病的治疗作用 迄今为止,一共发表了3篇复方丹参滴丸防治糖尿病肾病荟萃分析的文章,共计纳入文献47篇,患者3574例,均表明复方丹参滴丸能显著减少尿微量白蛋白排泄率、减少24 h尿蛋白定量、降低总胆固醇和甘油三酯,且安全性良好。

     复方丹参滴丸的安全性研究

     复方丹参滴丸上市20余年,经过数亿人次的应用,上万例患者大量的文献报道均证明其是安全的,不良反应仅为偶有胃肠道不适,头胀、颜面潮红等,而且大多数能自行缓解。

     动物实验证实,复方丹参滴丸安全窗口宽,长期使用安全性好,无生殖毒性。

     治疗冠心病心绞痛Ⅱ期临床研究显示,107例患者中,有1例每次服药后轻度恶心,15 min后消失,个别患者偶有头胀,持续时间短暂,不影响连续服药。治疗糖尿病视网膜病变Ⅱ期临床研究显示,研究期间未观察到与药物相关的不良事件,安慰剂组、高剂量组、中剂量组和低剂量组报告的轻微不良反应数分别为2例、3例、1例和4例,组间比较差异无统计学意义。

     美国FDAⅡ期临床试验显示,3组间不良事件发生差异无统计学意义,大多轻微且与治疗无关,无试验相关的严重不良事件。与复方丹参滴丸相关的不良事件仅为消化系统的轻度刺激症状,如腹胀及消化不良等,个别出现了轻微的面部潮红及头胀,与国内长期临床应用中发现的一致。此外,心率校正的QT间期(QTc) 分析表明复方丹参滴丸有良好的心脏安全性。该药和阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联合应用的文献也证明安全性良好,不会增加出血等不良反应。

     国家食品药品监督管理局不良反应监测中心报告,从2011年1月1日至2014年9月30日期间,共收到复方丹参滴丸不良反应/事件1413例(此期间共计有79497137人次按照疗程服药,发生率为0.0018%)。不良反应症状按照发生频率依此为:消化道症状(胃痛、恶心、嗳气、反酸、呃逆、胃部不适、消化不良、腹痛、腹泻、胀气),皮疹,头痛,胸闷,口干,心悸,乏力,潮红,多汗等。其中18例严重不良反应/事件,有5例属于用药方案不适宜(用于白内障2例,治疗颈椎病1例,治疗心肌炎1例,治疗高血压1例),其余考虑与原发疾病有关。以上不良反应/事件均痊愈或好转。

     复方丹参滴丸的临床应用建议

     推荐临床下列情况使用复方丹参滴丸

     ①冠心病心绞痛患者标准化治疗基础上的长期联合治疗,尚适用于:不能耐受硝酸酯类、服用阿司匹林或氯吡格雷血小板低反应性、运动耐量下降、PCI围手术期及无症状心肌缺血、X综合征的治疗。②冠心病心绞痛发作时的中成药急救用药。③糖尿病患者常规治疗基础上作为防治血管并发症的联合用药。

     使用方法

     ①治疗冠心病,常规推荐剂量为10粒/次,3次/日,口服或舌下含服。4周为1个疗程,根据病情可延长服用时间。②急救时,推荐剂量为10粒/次,舌下含服,5 min后未缓解可再服用10粒或改用硝酸酯类。③治疗糖尿病微血管并发症时,建议10~20粒/次,3次/日,口服或舌下含服。24周为1个疗程,根据病情可延长服用时间。④如果患者服药后有胃部不适建议采用舌下含服方式,或饭后30 min服用。

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