【全心倍护】《Science》子刊:β受体阻滞剂可阻断压力激素导致的非小细胞肺癌TKI耐药,并抑制肿瘤生长!
2017/11/29 中国医学论坛报

     来源:奇点网(本文有部分删减)

     非小细胞肺癌(NSCLC)是发病率最高的癌症之一。近日,安德森癌症中心的Monique B. Nilsson团队发现,压力激素(例如去甲肾上腺素、肾上腺素)不仅会促进癌细胞的生长,还会促进癌细胞对治疗NSCLC的经典药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)产生耐药。

     在Nilsson团队的努力下,他们不但揭示了压力激素促进肺癌细胞生长和耐药的机制,而且还发现治疗心血管疾病的常用药物β受体阻滞剂,可以有效抑制此种作用。

    

     他们的这项重要研究成果刊登在著名期刊《Science Translational Medicine》(科学转化医学)上。

     第一作者:Monique B. Nilsson

     对于很多NSCLC患者而言,表皮生长因子(EGFR)-TKI是一剂良药。然而,靶向药物耐药仍旧是临床上面临的难点。其中,T790M变异最为常见,第三代TKI对这种变异类型还是有效的。

     然而,仍有约50%的患者,其耐药与T790M突变无关。对于这部分患者,目前没有很好的治疗手段。

     Nilsson在2007年的时候就发现,压力激素可以激活卵巢癌细胞表面的肾上腺素受体,促进癌细胞大量产生白介素6(IL-6)。

     那么压力激素是不是也可以促进NSCLC产生IL-6,从而导致TKI耐药?

     Nilsson首先找到了两个携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌细胞株系,然后用厄洛替尼(特罗凯)处理,厄洛替尼的浓度逐渐提升,直到癌细胞耐药。

    

     T790M突变阴性的癌细胞IL-6表达量显著升高

     基于2007年的研究,Nilsson决定揭开背后的机制。毕竟压力激素的肾上腺素受体有α1,α2,β1,β2,β3,这么多种。

     为了探究去甲肾上腺素结合哪种肾上腺素受体,Nilsson尝试用不同的药物抑制肾上腺素受体活性。最终发现,抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔,可以阻断去甲肾上腺素导致的IL-6高表达。这可以初步确定是β1,β2,β3中的一种。

     然后,她使用不同种类的β肾上腺素受体激动剂处理癌细胞,发现激活β2肾上腺素受体的激动剂沙丁胺醇能增加IL-6的表达量,而β1和β3受体的激动剂不行。这证明,压力激素通过激活β2受体诱导NSCLC细胞表达IL-6。

     紧接着,Nilsson又做了一个验证实验。她用去甲肾上腺素处理携带EGFR激活突变的NSCLC细胞24小时后,这些原本对厄洛替尼敏感的癌细胞就产生耐药。

     加入抑制β肾上腺素受体的普萘洛尔,或者中和IL-6的抗体,可以抑制这种耐药性产生。

     在接下来的体内实验里,Nilsson将之前筛选到的没有T790M突变的耐药细胞株移植到正常小鼠和压力模式小鼠身上。结果发现,相同时间内,压力模式小鼠的肿瘤体积是正常小鼠的两倍多。这表明,IL-6还可以促进肺癌细胞的生长。

     随后,Nilsson让非压力模式小鼠的肿瘤自由生长,当肿瘤的体积长到400立方毫米的时候,随机分两组,一组使用厄洛替尼治疗,一种使用厄洛替尼和β2肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素。

     结果,使用厄洛替尼组的小鼠肿瘤近乎完全消失,而联合用药组小鼠肿瘤体积几近消退后,又很快长大了。这意味着,压力激素确实会激活癌细胞,导致肿瘤卷土重来。

    

     “普遍认为压力不利于癌症患者,但对于癌症患者而言,确诊癌症以及必要的治疗会给他们带来巨大的压力。我们的研究数据表明,压力激素可能直接作用于癌细胞,并促进癌细胞对治疗的抵抗。”本研究的通讯作者John V. Heymach说:“β受体阻滞剂耐受性好,价格便宜,可能会提高患者对EGFR靶向药物的反应,这一概念令人兴奋,值得临床检测。”

     通讯作者:John V. Heymach

     希望Nilsson团队尽快组织相关临床研究,以造福更多的肺癌患者。

     参考文献

     Monique B. Nilsson, Huiying Sun, Lixia Diao, et al. Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications for combinations with β-blockers. Sci Transl Med 9, eaao4307(2017)

    http://weixin.100md.com
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