李焰生教授谈：控制高血压预防认知衰退
2017/12/5 中国医学论坛报
李焰生 教授
中国医师协会神经内科分会委员
中国医师协会神经内科分会疼痛与感觉障碍专科委员会副主任委员
中国卒中学会理事
随着人们生活水平的不断提高及医疗卫生事业的快速发展，人口老龄化问题日益突出。而现代医学模式的转变，使得人们不仅追求寿命的延长，更加关注有质量的生活。在我国60岁以上人口中，阿尔茨海默病(AD)的患病率约为5%，且每增加5岁，患病率增加1倍。同时，脑血管病是我国人口死亡和残疾的首要病因。大量流行病学研究已经明确，高血压不仅是脑卒中，也是各种原因导致的痴呆的重要危险因素。基于此，有效控制高血压就具有更为重要的医学意义。在还缺乏有效治疗痴呆的当今，控制高血压实现认知衰退的预防就成为十分重要的问题。
血压与认知功能的关系
高血压是引起心脑血管病最主要的危险因素，高血压对脑组织的不良影响是一个长期而持续的过程。大量流行病学研究表明，高血压增加患者脑形态学和认知功能的损害。
血压水平与认知功能的关系
纵向性研究明确地、一致性地显示中年期高血压与老年期认知衰退和痴呆相关，增加AD风险2～4倍，与执行功能、认知速度的关联性大于记忆。如总结13项随访性观察(随访12～35年)，显示中年期高血压伴随老年期高发的痴呆风险或快速的认知功能衰退。
然而，老年期的高血压与认知功能的关联性研究结果却明显不一致。一些研究发现明显的血压异常(如SBP>180 mmHg或是DBP<70 mmHg)肯定会增加认知衰退。老年期的低血压也会伴随痴呆危险的增高。长期随访观察性研究结果显示，SBP多与认知衰退呈线性关系，但DBP水平却与认知呈U型关系。还有一些研究未能显示70岁后的高血压与认知衰退关联，甚至部分有保护作用。对12项老年人群的研究的系统分析显示，在4076例患者中，高血压与整体认知功能、情景记忆和注意能力的下降存在关联。
对血压的其他指标的观察，有一些有趣的发现。一项研究观察中年期高血压与20年后的认知水平关系，发现中年期的DBP水平及平均血压水平与认知呈U型关系，而夜间DBP升高则增加认知损害的风险。对319例社区老年人(平均72岁)的24小时动态血压观察，发现夜间杓性血压和24小时的DBP高伴随有较好的认知水平。
影响血压与认知功能关系的其他因素
在评估血压与认知功能水平的关系中，除需要关注血压水平高低外，还必须充分考虑到其他的因素。高血压的病程长(与起病年龄无关)或是血压变异性大也是认知损害的重要危险因素。我国一项研究观察248例80岁以上老年人，随访2.3年，发现家庭自测SBP的变异性与认知功能(MMSE)和脑白质损害呈关联性。中国营养研究对976例患者随访3.2年，显示随访间血压变异性与认知衰退关联。同样，日本的研究显示在脑小血管病人群中，24小时动态血压的变异性明确地与脑的病理进展及认知衰退相关。不同的降压药对血压变异性具有不同的影响，因此，无论是评估一项研究或是设计一项干预性研究，应该关注血压变异性问题。
另外，血压与认知功能的关系，还可能受到其他因素的影响。如可能存在性别差异，有研究显示男性和女性的额叶灰质的体积改变与血压水平的关联性呈相反的趋势。不同年龄段，血压水平与认知水平的关系可能不同，如2016年发表的一项英国研究，随访428万无卒中和痴呆的人群7年，共发生11114例血管性痴呆，按照不同年龄段进行血压水平与痴呆发生率的关联分析，显示这种关联性在年轻者中最明显，而在70岁以上人群中几乎不存在。来自弗雷明汉心脏研究的亚组分析显示，中年高血压与老年认知衰退的关联性在APOE4基因型人群中最为突出，提示这种关联性受到遗传背景的影响。
直立性低血压为自主神经功能紊乱，老年人多见，与神经变性性疾病、糖尿病、药物副作用等相关，可能明显地增加认知损害风险，需要特别留心。
血压与脑的病理过程的关系
高血压可以从多个方面影响脑的结构和功能，进而导致或加重认知功能损害。首先，高血压可以导致动脉粥样硬化，引起动脉粥样硬化性缺血性卒中的发生，卒中本身就会直接导致认知功能损害(约2/3的卒中后患者有认知功能损害，其中半数达到痴呆水平，即所谓血管性痴呆)。其次，高血压是脑小血管病的首要病因，高血压引起脑的小动脉发生动脉硬化，形成多发性、无症状的(所谓静息性)腔隙性梗死、脑白质病变(MRI上表现为T2和FLAIR成像上高信号灶)、脑皮质下或深部的血管间隙扩大、脑微出血以及脑萎缩，这些改变均已被明确是与认知功能损害密切相关的病理表现。脑小血管病是血管性认知功能损害或痴呆中最常见的类型。再者，近年来的研究越来越明确，高血压导致的脑小(或微)动脉病变，可以引起血管神经单元的功能紊乱、血脑屏障破坏以及脑血管自我调节功能丧失，诱发或加促AD的病理过程(增加Aβ的生成和降低Aβ的清除)。上述种种机制，均会增加发生卒中和痴呆的危险。
降压预防认知损害的研究
对随机对照试验(RCT)、观察性研究、系统回顾的总体分析，认为降压药可以减少痴呆(血管性痴呆和AD)发生和认知衰退的进展，其中观察性研究的结果较为一致，但RCT的结果却不一致(显示有效的RCT仅是使用钙通道拮抗剂(CCB)、使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、使用ACEI加利尿剂各一项，且均为上世纪90年代开展的，其他多个以血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或β阻滞剂为主的RCT均未见显著差异)。
导致这种不一致的原因尚未明确，可能有多种原因：
(1)几乎所有的RCT没有以认知功能作为研究的主要结局指标。
(2)有证据显示，对于没有高血压或血管病史者，降压治疗并不能预防认知损害。
(3)高血压的病程可能是比年龄更重要的痴呆危险因素，因此干预时机和干预疗程值得重视。例如，在无中年高血压病史者中，老年SBP/DBP高多伴随小血管病；而在有中年高血压病史者中，老年DBP低伴随脑体积下降和认知衰退。
(4)现有各种降压药干预的RCT，几乎均没有考虑不同降压药的非降压机制的不同，如CCB和利尿剂对血压变异性的影响可能与其他降压药不同、CCB可能具有超越其他降压药的抗动脉粥样硬化作用。影响RAS系统的药物可能对其他靶器官(代谢、心脏、肾)有非降压的作用，但是对ONTARGET和TRANSCEND试验的亚组分析未见ARB有认知保护作用。
(5)没有考虑到遗传背景的影响，如没有对干预人群的APOE4基因型分析。
(6)对血压指标的观察仅限于血压水平，没有考虑其他血压指标。
(7)对认知功能损害的评估方法可能不敏感，如多数只以痴呆(未区分AD和血管性痴呆)或总体认知功能(如MMSE)为结局指标，没有考虑使用更为敏感的神经心理学指标，尤其是根本没有进行生物标志的评估，而目前已经明确了许多AD和脑小血管病的生物标志(脑脊液、影像学、基因)。
特定人群的血压管理
研究显示2型糖尿病患者中，DBP的高或低均伴随认知功能的衰退，需要对其血压管理予以特别的重视。
对AD人群的血压管理还存在许多未知的情况。对135例AD患者随访，发现高血压与快速的认知衰退关联。但是，另一项研究对190例老年AD患者随访，发现在APOE4基因型者中，较高的血压伴随认知功能的改善。对321例轻度AD患者随访3年，使用降压药者伴随有减慢的认知衰退。416例AD患者均使用胆碱酯酶抑制剂(AchEI)治疗40周，发现其中使用降压药者的MMSE评分增高。对291个尸解资料显示，使用降压药治疗者的AD病理损伤比未使用者轻。
帕金森病患者容易伴随直立性低血压和认知衰退。直立性低血压会加重认知损害(低血压发作与脑白质损害相关)，而且两者间存在共同的病理基础(蓝斑NA能神经元减少)。应重视和积极治疗直立性低血压(选用氢化考地松、米多君和屈昔多巴)。
小结
①中年期高血压伴随增高的认知功能衰退风险。②血压与认知功能的关系受到年龄、性别、APOE4基因型、血压变异性的多种影响，因此在治疗过程中应综合考虑多种因素制定策略。③高血压增加脑的血管性病变及神经变性性病变。④目前，降低血压预防认知损害和痴呆的RCT较少且存在多种不足。⑤对AD或其他痴呆人群的高血压的干预还急需开展很好的研究。
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