《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识》节选：糖尿病微循环障碍的药物治疗
2017/12/18 中国医学论坛报
作者：中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会
来源：《中国医学前沿杂志(电子版)》2017 年第9卷第2期
糖尿病及其慢性并发症可导致患者肾衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，严重威胁患者的健康和生命。微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，在控制血糖的同时，改善微循环障碍对于预防、延缓和治疗糖尿病的各种慢性并发症具有十分重要的意义。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。
1用药原则
积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合、重视安全”的原则。
2改善糖尿病微循环障碍的药物
改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。
血管扩张药
胰激肽原酶(PK) PK可增加毛细血管血流量；能激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血液流变学；促使肾髓质分泌前列腺素E2，改善组织灌注，临床常用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病变、视网膜病变。国外研究提示，PK可以抑制血管增生，有利于控制糖尿病患者视网膜病变进程。翟所迪等进行的系统性评价结果提示，PK对糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病具有一定的疗效。
前列地尔 即前列腺素E1(PGE1)临床上用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。荟萃分析显示，PGE1可以缓解疼痛，增加无痛行走距离(PFWD)和最大行走距离(MWD)且效果持续，促进溃疡愈合，降低截肢率。荟萃分析结果显示，PGE1联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者症状和体征改善的总有效率和对平均运动神经传导速度(MNCV)的改善均优于单用甲钴胺。荟萃分析结果显示，PGE1 联合常规治疗可显著降低糖尿病合并肾功能不全患者的尿白蛋白排出率。
贝前列素 钠临床上用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛及冷感等症状。一项多中心、随机、双盲、对照研究显示，贝前列素钠治疗3～6个月可以显著改善间歇性跛行患者的PFWD和MWD。另一项随机双盲对照研究证实，慢性糖尿病足溃疡患者接受贝前列素钠治疗6周后，中位创面愈合率较安慰剂组显著提高。中国一项随机对照研究结果显示，前列地尔和前列地尔-贝前列素钠序贯治疗糖尿病肾病，均能显著降低患者尿微量白蛋白及尿总蛋白水平。其他血管扩张药，如尼莫地平、桂哌齐特等钙通道阻滞剂，也可改善微血管痉挛、纠正缺血。
影响血液流变学的药物
不同类型的抗血小板药 具有抗血小板作用的药物甚多，其主要作用为抑制血小板功能。氯吡格雷和噻氯匹定等是一类抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化的新型抗血小板药。盐酸沙格雷酯是5-羟色胺2(5-HT2)受体拮抗剂，对血小板及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-HT2导致的血小板凝聚、抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善红细胞的变形能力和侧支循环，升高慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压和皮肤表面温度，进而改善微循环障碍。盐酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感、溃疡等多种症状。一项随机对照研究显示，盐酸沙格雷酯能有效增加糖尿病下肢血管病变患者的MWD 和PFWD，部分改善足背动脉和胫后动脉的流速、阻力指数及踝肱指数(ABI)。一项纳入了9项随机对照研究的荟萃分析结果显示，盐酸沙格雷酯治疗下肢血管病变，能减小患者溃疡面积，增加ABI、足背动脉血流量及PFWD。另一项研究显示，盐酸沙格雷酯可减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿，延缓肾病进展。其他抗血小板药包括阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)、西洛他唑等。
抗凝血药 包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Ⅹa因子和Ⅱa抑制剂。抗凝血因子又分为非肠道用药和肠道用药，临床常用的肝素(多用低分子肝素)为非肠道用药。新型抗凝血药指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者包括达比加群。
促纤溶药 蚓激酶是由露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于治疗缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。
保护血管内皮的药物
血管保护药 (1)羟苯磺酸钙用于治疗糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。一项多中心、随机双盲对照研究证实，伴有早期视网膜病变的2型糖尿病患者使用羟苯磺酸钙治疗24个月，后玻璃体穿透率(PVPR)较基线进行性降低(降幅为13.2%)，且不同血糖控制水平的亚组中PVPR 均显著改善，微动脉瘤和出血进展平均值均显著低于安慰剂组。一项纳入221项研究的荟萃分析显示，羟苯磺酸钙可显著改善非增殖期视网膜病变患者微动脉瘤、眼底渗出及眼底出血。对于较晚期的视网膜病变患者，羟苯磺酸钙可作为激光治疗的辅助手段，进一步提高激光治疗效果。中国一项随机临床试验也显示，较单纯视网膜激光治疗，羟苯磺酸钙联合视网膜激光治疗更显著地降低了糖尿病患者的黄斑中心凹厚度。一项针对糖尿病肾脏病变的观察性研究显示，羟苯磺酸钙治疗3个月可使90%的糖尿病肾病患者微量蛋白尿下降至正常水平。(2)递法明主要成分为欧洲越橘的花青苷和β-胡萝卜素。花青苷被认为具有抗氧化、抗炎、抗渗出及抗出血作用，促进视网膜对光线强度化的敏感性，改善视力、暗适应及视网膜的血液供应，因而能够保护血管，改善微循环。
抗血管内皮生长因子药 (1)雷珠单抗临床上用于治疗各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。随机对照研究结果显示，雷珠单抗可显著减小糖尿病黄斑水肿患者硬性渗出区域。此外，存在黄斑水肿、黄斑变性、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效减轻黄斑变性。(2)贝伐单抗可用于治疗视网膜新生血管性疾病。
中药制剂
一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于治疗糖尿病微循环障碍，如复方丹参滴丸等。
复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片等药物组成，其中丹参的有效成分为水溶性丹参素，可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和释放前列环素类物质，抗凝血和抑制血栓形成；阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂，临床上用于治疗糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变。一项纳入19项研究的荟萃分析结果显示，在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸，可显著减少24h尿蛋白总量，但对血肌酐和血糖无影响。在中国非增生型糖尿病视网膜病变患者中进行的一项随机对照研究，24周时眼底荧光血管造影及眼底检查结果均显示，高剂量和中剂量复方丹参滴丸组中有效的患者比例均显著高于安慰剂组，且无临床不良事件发生。此外，复方丹参滴丸可以改善血瘀型糖尿病周围神经病变患者的血瘀症状，提高周围神经传导速度(包括尺神经、腓总神经、腓肠神经及胫后神经的运动传导速度和感觉传导速度)，有治疗和延缓疾病进展的作用。其他中药提取物如血塞通注射液、丹红注射液及津力达颗粒等也可用于治疗糖尿病微循环障碍疾病，但缺少长期大样本数据的支持。
本共识从微循环障碍在糖尿病慢性并发症发生中的机制入手，分析其临床表现及药物治疗原则，以期帮助临床医师提高对糖尿病患者微循环障碍的重视程度，在临床实践中实现早期识别、早期诊断、早期预防、早期治疗，改善糖尿病患者的预后。在我国，许多改善微循环障碍的药物仍缺乏足够的循证医学证据，今后仍需开展相关大型前瞻性临床研究，为糖尿病患者微循环障碍治疗的安全性、个体化用药提供更多的临床循证依据。
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