初心所往 使命共承——德谷胰岛素为我国糖尿病患者带来全新的超长效基础胰岛素类似物选择
2018/3/20 中国医学论坛报

    

     3月10日,一年一度的诺和诺德糖尿病论坛(NNDU)在美丽的厦门如期举行,我国内分泌领域的专家学者齐聚一堂,就糖尿病领域的热点话题进行探讨与分享。同时,在这一会议上,诺和诺德宣布,新型超长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素注射液(诺和达?)在我国上市,成为我国糖尿病患者全新的基础胰岛素选择,在场的700余名临床医生共同见证了这一重要时刻。在本届NNDU的首个学术环节,在中国人民解放军总医院潘长玉教授和北京大学第一医院高妍教授的主持下,英国爱丁堡大学皇后医学研究所弗里耶(Brian M. Frier)教授、诺和诺德全球研发副总裁西村(Erica Nishimura)博士和中国人民解放军总医院母义明教授分别对低血糖、德谷胰岛素的研发历程及循证之旅进行了详细介绍,使得与会者对这一新型基础胰岛素类似物有了很好的了解。现整理报告内容与读者共享。

     报告开始,Brian M. Frier教授即对低血糖的定义进行了详细介绍,他指出,数年来都将3.9 mmol/L(70 mg/dl)作为糖尿病患者低血糖的界值,但临床对这一界值一直存在争论。目前认为血糖<3.0 mmol/L(54 mg/dl)才是有临床重要意义的低血糖,而3.9 mmol/L(70 mg/dl)为临床预警值,提示临床应密切关注血糖并采取措施。

     低血糖是糖尿病患者治疗过程中最常经历的事件,但Brian M. Frier教授指出,低血糖发生率常被低估。HAT研究表明,在1型和2 型糖尿病(T1DM/T2DM)患者中,前瞻性研究中的低血糖发生率均高于回顾性研究所观察到的水平,严重低血糖尤其如此。因此,要精确评估低血糖,不仅需要精确的定义,同时,前瞻性记录也至关重要。

     对于严重低血糖发生的风险因素,除年龄、胰岛素治疗时间、严重低血糖病史、肾功能受损/衰竭、低血糖感知受损、抑郁等外,Brian M. Frier 教授指出,血糖变异性与低血糖显著相关。DOVE研究显示,即使血糖控制相似,高的血糖变异性与低血糖风险10倍增加相关。

     低血糖的危害不胜枚举:使认知功能受损、导致负面和不愉快的情绪改变、诱发心血管事件(心肌缺血、梗死及心律失常等)、降低生活质量等。众多研究表明,严重低血糖事件与一系列不良临床结局的风险增加密切相关,严重低血糖可能导致不良结局,而低血糖则可能是对该类事件易感的标志。对低血糖的恐惧已经成为患者和医生在治疗过程中的重要障碍,患者可能因此减少胰岛素的使用剂量,医生也可能因担心发生低血糖而不会采取更积极的治疗策略,从而阻碍降糖治疗达标。

     因此,对低血糖给予足够的关注和重视,在临床治疗中减少低血糖的发生,任重而道远。

     从动物胰岛素到人胰岛素,再到胰岛素类似物,胰岛素研发创新的脚步从未停止。模拟生理状态下胰岛素的分泌模式是胰岛素及其类似物研发追求的终极目标,当前临床仍需求一个胰岛素产品,更好地覆盖24小时发挥作用,且血糖变异性更小。

     Erica Nishimura 博士介绍,德谷胰岛素是新型基础胰岛素类似物,它的分子与人胰岛素分子非常相似,仅去掉了B 链30 位苏氨酸,而在B29位的赖氨酸上通过一个L-γ-Glu 连接子,与16碳的脂肪二酸侧链相连。

     在制剂中,德谷胰岛素以稳定的双六聚体形式存在。注射到皮下组织后,随着苯酚的迅速弥散,德谷胰岛素的双六聚体构象改变,末端开放后相互连接为多六聚体长链,在注射部位形成胰岛素储库。随着锌离子的缓慢释放,多六聚体长链末端逐渐解离,释放出德谷胰岛素单体,并吸收入血。在血液循环中,德谷胰岛素单体与白蛋白可逆性结合,进一步延缓了胰岛素到达靶组织的时间。正是基于这种原理,德谷胰岛素的半衰期长达25 小时。德谷胰岛素一天一次注射,可以在2~3 天达到稳态血药浓度,且不会出现蓄积的情况。

     德谷胰岛素在糖尿病患者体内表现出了平稳的降糖效果,且个体内变异性小。当达到稳态血药浓度时,德谷胰岛素的日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4。此外,德谷胰岛素的药代学特点不受年龄、肝肾功能的影响,与受体结合和代谢与人胰岛素相同,安全性良好。

     在介绍德谷胰岛素药代/药效学特点的基础上,母义明教授对德谷胰岛素的全球Ⅲ期临床研发项目——BEGIN项目及真实世界研究数据进行了介绍。

     BEGIN项目是德谷胰岛素全球Ⅲ期临床试验的统称,在全球40多个国家和地区纳入上万例T1DM和T2DM患者,在非常广泛的人群中收集了德谷胰岛素治疗的疗效与安全性数据。项目包括Ⅲa和Ⅲb期共21个研究,涵盖了在T1DM和T2DM患者中应用的多种治疗方案,均采用治疗达标设计,对照药物包括甘精胰岛素、地特胰岛素等。

     BEGIN 项目结果证实,德谷胰岛素作为新型基础胰岛素类似物,降低糖化血红蛋白(HbA1c)非劣效于甘精胰岛素,对空腹血糖(FPG)的改善效果更好,且低血糖风险更小。同时,研究结果还显示,德谷胰岛素组患者的胰岛素日总剂量较甘精胰岛素组显著减少,且灵活注射并不影响其疗效与安全性。BEGIN ONCE研究则在中国人群中确证了德谷胰岛素的疗效与安全性,即在未使用过胰岛素的中国T2DM患者中,德谷胰岛素改善HbA1c 水平非劣于甘精胰岛素,但显著降低夜间确证的低血糖发生率。

     在临床随机对照研究基础上,真实世界研究为德谷胰岛素治疗的有效性与安全性提供了有力补充和验证。德谷胰岛素的大型真实世界研究EU-TREAT研究在欧洲6个国家纳入2550 例T1DM 或T2DM 患者,回顾性观察了从其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗6~12个月的疗效与安全性。结果显示,无论是T1DM还是T2DM患者,转换为德谷胰岛素后,可显著改善血糖控制,降低HbA1c和FPG,且显著减少总体低血糖事件、非严重低血糖事件、非严重夜间低血糖事件和严重低血糖事件,同时降低每日所需的基础、餐时和总胰岛素剂量。这一结果与临床研究结果高度一致。

     正如母义明教授在致辞中所讲,防治糖尿病及其并发症,改善患者生活质量,延长患者寿命是糖尿病领域医护人员、企业的“初心”和“使命”,正是在这样的“初心”和“使命”驱动下,更好的治疗药物及治疗理念、策略不断问世,服务于患者。德谷胰岛素作为新型超长效基础胰岛素类似物,因其独特的延长作用机制,可为患者带来平稳的降糖效果,低血糖风险小,它在我国的上市为糖尿病患者带来了全新的治疗选择。(寒林整理)

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