从中国新版高血压指南谈心血管疾病的一级预防
2018/8/17 17:00:00 中国医学论坛报
复旦大学附属华山医院 李勇教授
在刚刚结束的2018中国心脏大会(CHC)上，会议中了解到即将发布的新版《中国高血压防治指南》的热点内容，包括降压目标以及指南新增内容。新指南对降压目标值的推荐为，一般高血压患者的降压目标应小于140/90 mmHg，部分可降至130/80 mmHg上下。另外，新版指南还对合并糖尿病、慢性肾脏病、蛋白尿、冠心病、脑血管病、心力衰竭等疾病的高血压患者的降压目标水平给出了明确的推荐。
高血压和高血脂同为心血管疾病(尤其是动脉粥样硬化性心血管疾病，ASCVD)最为重要的独立危险因素，新版高血压指南对心血管疾病一级预防策略有哪些建议？指南中关于心血管疾病一级预防中血脂和血压管理有何变化？他汀在一级预防中的疗效和安全性如何？本文基于新版中国高血压指南，探讨心血管疾病一级预防中的血脂和血压管理相关问题。
中国指南的降压目标值为何未完全与美国指南同步？
众所周知，高血压是心脑血管疾病的首要危险因素。多个中国大规模队列人群的长期前瞻性研究结果均表明，血压达到或超过130 mmHg的人群中，无论是心血管疾病发病、死亡还是总死亡风险均较血压低于120 mmHg者增加50%以上，脑卒中发病增加至少2倍，且中青年人群因血压升高而导致心脑血管疾病的风险比老年人群更高。
因此，在中国应该及早诊断高血压，更严格地管理高血压。2017年11月发布的美国高血压指南已经下调了高血压的诊断标准：达到或超过130/80 mmHg即可诊断高血压，目的就是为了更早并且更严格的控制和管理人群的血压水平，以进一步降低心血管疾病发病和死亡风险。
不过，经过再三讨论，中国高血压指南修订委员会认为，现今严重影响中国高血压人群血压控制的关键问题在于中国高血压(达到或超过140/90 mmHg)的知晓率仍然较低(总体不足50%，相当多地区仅为30%左右)，继而导致高血压人群的治疗率和达标率都相当低。
因此，目前首要的工作是更加广泛地传播和普及高血压知识，大力提高民众和政府官员对高血压将极大地造成民众健康及社会经济的严重不利影响的认知，警醒全社会，让越来越多的民众关注自己的血压，并经常测量血压。
期望经过5至10年坚持不懈的努力，获得大幅提升全社会高血压的知晓率(>80%)、治疗率(>70%)和达标率(>50%)，那时再实行严格的血压诊断和控制水平就会更好。从某种意义上来说，现今美国高血压指南的标准可能是我们今后追求的方向。
怎样看待血压管理和血脂管理的差异？
高血压和高血脂都是脑卒中和冠心病的重要危险因素。国内外大量研究也表明，在血压尚未达到140/90 mmHg的诊断标准时，血管的内皮功能已经受损，内皮功能受损会使血浆中的胆固醇易沉积到血管壁上，从而导致动脉粥样硬化发生，如果血压持续维持较高水平，则动脉粥样硬化进程加速。这也是血压在130 mmHg以上时心肌梗死和脑梗死发生率显著升高的原因。因此，血压和血脂对动脉粥样硬化进程的影响呈交互作用且相互强化的。
临床上，降压和降脂治疗预防ASCVD的处理策略中，首先应该严格控制血压水平。在有效管理血压的同时，目前越来越强调降低血脂(尤其是低密度脂蛋白胆固醇，LDL-C)水平，至少将LDL-C降低至<2.6 mmol/L。同时有效控制血压和血脂，就会为高血压患者带来显著的抗动脉粥样硬化的协同作用。
HOPE-3研究表明，对ASCVD低中危人群，血压<140 mmHg时，积极的降压药物治疗并未带来5年心血管事件发生率的显著下降。但是，在这些受试人群中，即使血脂在正常范围内，给予常规剂量的他汀持续降脂治疗使得LDL-C降低26%，已经能带来巨大的临床获益，使心血管事件下降25%。
进一步分析那些血压水平>140 mmHg的患者，结果显示，联合降压、降脂治疗能带来更大的临床获益，心血管疾病发病风险降低40%。同样的结论早在ASCOT研究中已经充分显现，在血压控制达标的基础上，增加常规剂量他汀降脂治疗，3年内心血管疾病事件风险就能大幅降低36%。
HOPE-3研究结果对他汀在心血管疾病一级预防有何启示？
他汀药物用于心血管疾病一级预防的临床研究有很多，例如早期的WOSCOPS研究，而AFCAPS/TexCAPS研究、CARDS研究、ASCOT研究和MEGA研究等已经在不同的患者人群中，均显示常规剂量他汀治疗能带来较大的获益。
HOPE-3研究中，无论受试者是否是高血压患者，也不管其血脂水平是否升高，只要有两种或以上危险因素，包括吸烟、年龄>45岁、肥胖、腰围增粗等，就可以进行心血管预防治疗。研究结果显示，瑞舒伐他汀10 mg组较安慰剂组能显著降低LDL-C 26.5%，从而带来显著的心血管保护作用，第一主要复合终点(心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中)和第二主要复合终点(心血管死亡+非致死性心肌梗死+非致死性脑卒中+心脏骤停复苏+心力衰竭+动脉血运重建术)累计发生率分别较安慰剂组降低24%和25%；进一步分析其中的高血压人群，降脂治疗的的获益更大。因此，HOPE-3研究中，中危人群降压降脂治疗带来的获益主要源自降脂治疗。
HOPE-3的研究结果再次证实ASCVD的胆固醇理论，即LDL-C水平与主要心血管事件发生率存在线性关系，LDL-C“越低越好”，LDL-C水平每降低0.9 mmol/L，主要心血管事件发生率降低25%。而血压水平与心血管风险间存在J型曲线关系，血压过高或过低都会增加心血管风险。因此，高血压指南对于降压目标值的推荐更为慎重。而国内外血脂指南对于强化降脂达标的理念则是一致的。
对HOPE-3研究中国亚组数据的期待
从已有的众多流行病学及随机对照临床研究数据来看，中国人心脑血管事件的变化规律与欧美人群类似，即血压越高风险越大，胆固醇越高风险越大。
HOPE-3研究中纳入了超过4000位来自中国的受试者，其结果可能为我们提供了更多及早启动降压和降脂治疗是否有益于更好预防ASCVD的资料。
目前，中国亚组的分析结果尚未发表。不过，从已有的中国人群他汀降脂治疗的临床试验结果来看，获益应该会比欧美人群更显著。可能是由于中国人与欧美人体质以及对危险因素的耐受程度不同，同样的血压升高和血脂升高给中国人群带来的损害都较大。在降压和降脂治疗中，同样幅度的治疗会有更大程度心血管风险的降低，危险越高的患者获益越大。因此，相信HOPE-3研究中国受试人群的数据公布后，会给我们一个较为详实的结果。
从HPS2-THRIVE研究谈一谈他汀的疗效和安全性
他汀药物治疗需要长久坚持，降低并维持较低的胆固醇水平才能保护心血管，降低心脏、脑血管疾病的发生风险。如果药物安全性和耐受性不佳，患者就不能长时间坚持服用，就不能获益。因此，我们推荐选择强效、副作用小且能充分降低胆固醇水平的他汀，这样就能使患者长期坚持有效的治疗。
长期应用他汀需要考虑药物的相互作用，尤其是随着患者年龄的增长和共患病的增多，可能会同时使用多种不同的药物，而超过75%的药物都需经肝脏细胞色素(CY)P450 3A4代谢。如果患者服用的降脂药也从这一途径代谢，就有较大的可能会出现相互影响。
临床实践中，在决定一级预防治疗处理策略的具体用药方案时，更应该强调的是：一级预防是针对有危险因素，但尚未发病的人群，如果服药后发生与心血管疾病不相干的疾病，如急性肌溶解，或药物性肝损害等严重状况，那就是医源性损害，对患者来说是不可接受的。因此，我们一定要根据患者的情况选择最安全的治疗，同时保证治疗的有效性。例如，选择瑞舒伐他汀5 mg治疗就能获得LDL-C 41%的降幅(FDA资料)，可以满足绝大部分一级预防人群的需要。
此外，瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4酶代谢，无其他经CYP450 3A4代谢药物可能发生的药物相互作用。HOPE-3研究随访5.6年，显示瑞舒伐他汀长期使用，肝肾安全性及糖尿病风险与安慰剂相当，亚洲人使用耐受性甚至优于欧美人群，中国患者可以放心服用5~10年甚至更久。
summary
总之，对高血压患者进行及早诊断并严格控制其血压水平，并同时启动常规剂量的他汀药物降脂治疗，是能更有效预防ASCVD的临床策略。对于有危险因素但尚未发病的人群，给予他汀一级预防能够获得总体心血管终点事件显著降低的临床益处。HOPE-3等研究证据充分证实，常规剂量瑞舒伐他汀在大幅降低LDL-C的同时，具有良好的安全性，避免与经CYP450 3A4代谢药物的相互作用，无论对高血压患者还是对血压低于130 mmHg的ASCVD中危人群，均是一种兼具强效和安全性的他汀选择。
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