2018 ASH|新一代高选择性BTK抑制剂Zanubrutinib在R/R套细胞淋巴瘤Ⅱ期研究中显示完全缓解率高达58.8%
2018/12/2 16:58:55宋玉琴 中国医学论坛报

     北京大学肿瘤医院 宋玉琴

     北京大学肿瘤医院院长助理。淋巴瘤科主任医师、副教授、副主任。兼任中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员、CSCO抗淋巴瘤联盟委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员及青年委员会副主任委员。

     第60届美国血液学会年会(ASH)于2018年12月1日至4日在美国圣地亚哥举行,当地时间12月1日12时45分发布了“Zanubrutinib(BGB-3111)单药用于复发/难治性(R/R)套细胞淋巴瘤(MCL)患者的单臂,多中心,关键Ⅱ期研究结果”的报告。

     研究背景

     布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)在介导B细胞增殖、迁移和黏附的B细胞受体信号通路中起到关键作用。MCL中BTK处于持续的激活状态且是细胞存活的关键因素。多种BTK抑制剂(Ibrutinib和Acalabrutinib)在MCL中显示一定活性,Ibrutinib在R/R MCL中(RAY研究)客观缓解率(ORR)为77%,完全缓解率(CR)为23%,Acalabrutinib在R/R MCL中(ACE-LY-004研究)ORR 为81%,CR为40%。

     Zanubrutinib是一款在研的新一代BTK抑制剂,创新性的结构改造使其对BTK靶点特异性显著提高、“脱靶效应”降低,并拥有更优的药代动力学特征。图1中可见Zanubrutinib在外周血和淋巴结中均显示持久的BTK靶点抑制,其中160 mg bid使用时94%的患者淋巴结BTK占有率超过90%,血浆BTK占有率的中位数为100%。 因此Zanubrutinib在MCL患者中可能带来更高的疗效和更好的安全性。

    

     图1 Zanubrutinib在外周血和淋巴结中均显示持久的BTK靶点抑制

     研究方法

     BGB-3111-206(NCT03206970)是一项在中国开展的、关键的、单臂、多中心Ⅱ期研究。入组既往1~4次治疗的R/R MCL患者,所有患者接受Zanubrutinib 160 mg bid的治疗方案,直到出现疾病进展(PD)或不可接受的毒性反应。主要研究终点为独立终点审查委员会(IRC)评估的ORR(2014 Lugano标准)。

     研究结果

     截至2018年3月27日,共有86例R/R MCL患者入组接受治疗。患者治疗情况如图2:

    

     图2 患者治疗情况

     患者基线特征如图3:

    

     图3 患者基线特征

     中位随访时间为35.9周(范围:1.1~55.9周),85例可评估患者中,ORR为83.5%(n=71),CR为58.8%(n=50)。疗效评估结果见图4。

    

     图4 疗效评估结果

     12周无进展生存率(PFS)为90%,24周时PFS为82%,中位PFS未达到(图5)。

    

     图5 PFS曲线

     治疗期间出现的3级以上不良事件(TEAE)为32.6%。在特别关注的TEAE中,腹泻事件占比为10.5%(3级以上为3%),高血压为8.1%(3级以上为2.3%),瘀点/紫癜/挫伤为4.7%(均为1/2级),主要出血为1.2%,房颤为0(图6)。

    

     图6 治疗期间出现的主要不良事件

     任何原因导致的最常见(≥15%)TEAE包括中性粒细胞计数下降(31.4%)、上呼吸道感染(29.1%)、皮疹(29.1%)、血小板减少(22.1%)和白细胞计数减少(17.4%)。在≥2例患者中发生的≥3级TEAE,包括中性粒细胞计数下降(11.6%)、肺部感染(5.8%)、贫血(4.7%)和白细胞计数下降(3.5%)(图7)。

    

     图7 任何原因导致的最常见(≥15%)TEAE和在≥2例患者中发生的≥3级TEAE

     研究结论

     Zanubrutinib在R/R MCL患者中疗效显著,中位随访时间为35.9周,ORR为 83.5%,CR为58.8%,中位缓解持续时间和PFS均未达到。治疗过程中安全性可耐受,与既往数据保持一致。总之,Zanubrutinib在R/R MCL患者中显示良好的疗效和安全性。

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