安罗替尼治疗二线及以上晚期食管鳞癌研究亮相2019 ASCO-GI
2019/1/24 17:00:00CMT 中国医学论坛报
黄镜教授
2019年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO-GI)于美国旧金山当地时间1 月17～19日召开。由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士和黄镜教授牵头在全国开展的多中心研究：安罗替尼治疗二线及以上晚期食管鳞状细胞癌(ESCC)的关键性随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性Ⅱ期临床研究结果，在本次会议予以公布和交流，研究结果显示出安罗替尼治疗ESCC的明确疗效。为此，本版特别邀请黄镜教授介绍研究详细内容并进行点评，让广大读者更好地了解安罗替尼治疗晚期食管癌的疗效与安全性，以期今后为ESCC的临床实践带来更多的用药选择，具体内容如下。
研究详情梳理
目前临床上缺乏对于化疗后出现进展的晚期ESCC患者的标准治疗方案。安罗替尼是新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，能够抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
本次以壁报形式亮相于ASCO-GI 会议的是一项随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床试验，用于评估安罗替尼作为单药治疗在二线及以上晚期ESCC的中国患者中的疗效及安全性。
研究设计
本研究纳入既往至少接受过一次含铂方案或紫杉类方案化疗失败的Ⅳ期ESCC患者，按2︰1 随机分为安罗替尼组和安慰剂组，从第1天至第14天给予患者口服安罗替尼(12 mg /天)或安慰剂，21天为1个周期，直至疾病发生进展或不可耐受的毒性。用药3周进行首次疗效评估，后续每偶数周期进行疗效评价。出组后每2个月进行生存随访。主要研究终点是无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等。
研究结果
2016 年1 月6 日至2018年5月22日，中国13家中心共入组165 例患者，安罗替尼组110例，其中1例未服药，安慰剂组55例。
数据截止时间为2018年7月22日，安罗替尼组和安慰剂组分别有109例和55例患者被纳入全分析集和安全集，分析治疗的疗效和安全性。
治疗疗效数据
安罗替尼对比安慰剂治疗二线及以上晚期ESCC患者的中位PFS分别为3.02个月和1.41个月，延长达1.61个月，风险比(HR)为0.46，P<0.0001，达到了主要研究终点(图)。而相对于安慰剂组，安罗替尼治疗组患者的OS无显著获益，具体观察到两组患者出组后继续接受其他治疗的比例不均衡(安罗替尼组41.24% 对安慰剂组72.73% ，P=0.0002)。其中接受化疗的比例为安罗替尼组23.71%对安慰剂组54.55%(P=0.0002)；接受阿帕替尼的比例为安罗替尼组10.31%对安慰剂组20.00%；接受PD-1 抗体的比例为安罗替尼组4.12% 对安慰剂组10.91%。出组后，后线治疗可能一定程度影响OS。
图 安罗替尼组及安慰剂组患者的PFS曲线
安罗替尼组与安慰剂组中获得完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的患者分别为2例对0例、6例对2例和62例对8 例(P<0.0001)，ORR分别为7% 和4%(P=0.498)，DCR 分别为64%和18%(P<0.0001)。
安全性数据
安罗替尼组和安慰剂组3级以上不良反应发生率分别为39%和11%。安罗替尼组主要不良反应(≥3级)为高血压(16%)、食欲下降(6%)和低钠血症(4%)，提示毒性可耐受。
结论
该项Ⅱ期临床研究的数据显示，相对于安慰剂，安罗替尼能显著延长二线及以上晚期ESCC患者PFS及DCR，同时安罗替尼耐受性良好；但OS无显著获益，可能与两组出组后继续接受其他治疗的比例不均衡有关，需进一步验证。
新方向、新希望安罗替尼在食管鳞癌治疗中获得有效证据
我国食管鳞癌高发，亟需更多有效治疗手段
中国的食管癌发病具有一定的“中国特色”。一方面，中国属于食管癌高发地区，有近半数的食管癌发生于中国；另一方面，我国食管癌患者多数为鳞状细胞癌，在病理类型、治疗模式等方面与国外其他地区存在不同。
此外，与其他实体瘤相比，治疗晚期食管癌的药物选择仍很少。已发布的、药物治疗晚期食管鳞癌的随机对照临床研究屈指可数，需要探索更多新药治疗来满足临床需求。这是第一个以晚期食管鳞癌为入组人群，并达到主要研究终点的前瞻性、随机、双盲临床研究的报告。
安罗替尼这类靶向药物表现出良好的抗肿瘤疗效
抗血管生成靶向治疗是一种有效的抗肿瘤治疗手段，能够针对性地抵抗肿瘤新生血管生成、减少或切断肿瘤组织的血流营养供应，从而发挥抑制肿瘤生长、发展及转移的作用，已有多种这类药物相继上市。其中，安罗替尼是我国自主创新的多靶点小分子TKI 药物，已被证实能够强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR 和c-Kit 等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长作用，已经在其他实体肿瘤治疗中发挥了积极作用。
我国研究亮相国际舞台，为ESCC 治疗提供有力武器
本次ASCO-GI 报告的这项随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床试验是继安罗替尼在非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和软组织肉瘤等领域后，在食管癌领域所体现出的有利结果。在疗效表现较好的同时，治疗相关不良事件也较易于管理，并且具有口服这一用药途径的优势，使得晚期肿瘤患者在临床实践治疗中得到获益。
本项研究的顺利进行与推进，得益于我国多中心研究者的共同努力，通过中国学者们精诚团结、齐心协力地完成研究，使得我国的原研药物、原创临床试验能够站在国际舞台得以展示，向世界范围内的学者发出自己的好声音!
展望未来，安罗替尼或在食管癌治疗中发挥重要作用
安罗替尼治疗ESCC的成功，为改善晚期ESCC患者治疗提供了新的治疗选择，为今后安罗替尼用于临床试验以及临床实践工作提供了信心。今后，仍有更多的问题等待开展更多的临床试验来验证。
总的来讲，近年来随着新型靶向治疗药物的不断研发和临床试验的开展，食管鳞癌的靶向治疗也正在发生着重大变化，正逐步进入精准治疗时代。相信随着更多研究结果的出现，必将为广大晚期ESCC患者争取更大的生存获益!
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