ALK 焦点访谈 （一）：ALK阳性mNSCLC的起程——PFS
2019/3/14 17:04:40阿拉蕾 中国医学论坛报

     焦点一

     ALK抑制剂的研发十分迅速，ALK抑制剂在mNSCLC一线治疗中取得了哪些成就？我们又该如何深入解读PFS？

    

    

    王启鸣教授 河南省肿瘤医院(郑州大学附属肿瘤医院)

     医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，大内科副主任，呼吸内科三病区主任，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授，美国AACR会员，国际肺癌研究会(IASLC)会员

    

    

    周建娅教授 浙江大学医学院附属第一医院

     医学博士，博士生导师，呼吸内科主任医师，浙江省医学会呼吸分会肺癌学组委员，浙江省抗癌协会肺癌专委会青委，美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者

     原发性肺癌(简称肺癌)是常见的恶性肿瘤之一，其中80%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是NSCLC常见的驱动基因突变类型之一，发生率约为3%~7%，大量临床研究已经证明，以克唑替尼为代表的ALK抑制剂为ALK阳性NSCLC患者带来显著的生存获益。

     说起肿瘤临床研究，就不能不说临床试验终点。总生存期(OS)是目前为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点。但是，OS需要大型研究，随访时间较长，易受交叉治疗和后续治疗的影响。此外，近年来，随着靶向和免疫治疗的不断出现，让肿瘤、尤其是晚期肿瘤的治疗逐步从一线延续至二线或后线，要做出OS的研究难度随之增加。于是，替代性评估指标逐渐受到重视^[1]。

     无进展生存期(PFS)是指从随机分组开始至出现肿瘤客观进展或死亡之间的时间，所需的随访时间较短，包括对稳定疾病的测定，不受交叉治疗和后续治疗的影响，通常基于客观、定量评估，与OS有较好的相关性，因此，常用其作为替代OS的研究终点^[1]。在此，让我们回顾一下ALK抑制剂在PFS方面能为治疗带来哪些“惊喜”!

    

    第一代ALK抑制剂

     克唑替尼是首个针对ALK阳性的分子靶向药物。经典的III期临床研究PROFILE 1014结果显示^[2]，克唑替尼组和传统化疗组患者的中位PFS分别为10.9个月和7个月，其中亚裔人群的中位PFS达13.6个月。

     针对东亚人群的PROFILE 1029^[3]研究设计与1014相似，主要受试者来自中国，对比传统化疗，克唑替尼组患者的PFS延长至11.1个月，提示亚裔人群使用克唑替尼一线治疗获益更多。值得注意的是，亚组分析显示，脑转移患者也能从克唑替尼的治疗中明显获益。基于上述研究结果，克唑替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的地位被奠定。

     在循证医学时代，随机对照试验(RCT)证据强度最高。但是RCT的入选、排除标准限制较多，伴随治疗和用药条件控制严格，因此不能由RCT结果完全推广至临床实践。在此背景下，国际上提出了“真实世界研究”的概念与方法，与RCT互补。从现有的真实世界研究结果来看，克唑替尼治疗同样取得了理想的生存获益，中位PFS在13.3个月至19.6个月。

     与所有靶向药物相似，克唑替尼治疗后耐药也是临床上面临的问题。2019年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐，针对无症状进展或有临床症状的颅外孤立性病灶，可以考虑继续使用克唑替尼治疗。

    

     中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2018版)中也推荐，对于克唑替尼治疗后出现局部进展或缓慢进展，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续口服克唑替尼，并针对局部病灶进行治疗。2018年《中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南》^[4]中也作出同样的推荐。

     既往研究证明，临床上部分克唑替尼治疗后进展的患者，持续使用克唑替尼仍有较长时间4~8个月的获益，这部分患者可能并非真正意义上的耐药，而是与药代动力学有关因药物暴露浓度不够引起的进展相关。

     2018年世界肺癌大会(WCLC)上，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授团队公布的临床研究结果显示，克唑替尼一线治疗组患者的中位PFS为17.7个月，而一线持续治疗时间能够达到23.1个月，从而提出持续治疗时间(Treatment duration)或许是更加客观评估克唑替尼治疗ALK阳性mNSCLC患者疗效的指标。

    

    

    第二代ALK抑制剂

     1、色瑞替尼

     色瑞替尼对比传统化疗的III期临床试验ASCEND-4研究结果^[5]在2016年WCLC会议上公布，色瑞替尼组和化疗组患者的中位PFS分别为16.6个月和8.1个月。2017年5月，基于ASCEND-4研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA)批准色瑞替尼用于ALK阳性NSCLC的一线适应证。相较PROFILE 1029与1014研究，色瑞替尼的PFS数据更好，但是目前尚未有色瑞替尼和克唑替尼头对头相关数据。

     2、艾乐替尼

     2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议期间，艾乐替尼对比克唑替尼初治ALK阳性NSCLC患者的研究结果公布(J-ALEX研究)，全文于2017年5月发表于《柳叶刀》杂志。这项在日本开展的研究共纳入207例未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，结果显示，艾乐替尼组的中位PFS未达到(超过20个月)。

     2017年ASCO会议期间公布J-ALEX研究^[6]再次随访10个月的最终结果，艾乐替尼和克唑替尼组患者的中位PFS分别为25.9个月和10.2个月，同时也公布了ALEX研究的主要结果，艾乐替尼组的中位PFS为25.7个月。基于上述结果，FDA与2017年11月批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的NSCLC。

     2018年ASCO会议期间，ALEX研究公布最新随访数据，艾乐替尼组研究者评估的中位PFS达到34.8个月。同时，由于独立评审委员会评估的PFS与研究者评估的PFS之间相差9个月，也有学者认为这项数据尚不成熟。

    

     统计学专家指出，中位PFS的可信度是否稳定，可以参考3个指标：1、中位PFS的可信区间越窄，中位PFS稳定性越高；2、中位随访时间比中位PFS越长，中位PFS稳定性越高；3、中位PFS时间点所对应的Number at risk(在某个时间点发生疾病进展或死亡的患者人数，代表真正随访到某个时间点的患者数量)越多，中位PFS越稳定。

     在ALEX研究中，艾乐替尼组中位PFS 95%可信区间较宽(17.7~NE)，中位随访时间(27.8个月)与中位PFS时间(34.8个月)间隔较短，由此得出的中位PFS稳定性欠理想；此外，中位PFS时间点所对应的Number at risk数量较少，也可能会使研究结果产生一定的偏倚。目前艾乐替尼尚没有成熟的OS数据，期待后续研究结果的公布。

    

    第三代ALK抑制剂

     劳拉替尼是ALK与ROS-1双重抑制剂，对除L1198F突变以外的所有已知耐药突变均有效。2017年4月，FDA批准劳拉替尼用于既往接受ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性NSCLC。

     2017年IASLC会议期间，Shaw等公布劳拉替尼的II期研究结果^[7]，对既往仅接受过克唑替尼治疗的患者，中位PFS尚未达到NR (12.5, NR) (95% CI)，对既往接受过二代ALK抑制剂和≥2个ALK抑制剂治疗的患者，中位PFS分别为5.5和6.9个月。

     总结

     ALK抑制剂的出现，为ALK阳性NSCLC患者带来显著的生存获益。继克唑替尼之后，新一代的ALK抑制剂不断出现，丰富了临床用药选择。

     目前关于ALK抑制剂的一线药物选择尚无定论，主要有两种观点：一、治疗之初就应选用PFS最长的药物；二、如果治疗初期就选用新一代ALK抑制剂，如果出现耐药将为后续治疗带来难题。

     已有临床研究数据显示，以克唑替尼作为一线用药的序贯治疗，能使患者的OS超过7年。因此，新一代ALK抑制剂中位PFS的提升是否能带来OS的获益，耐药问题仍然是影响长期生存的绊脚石，如何确定最佳的药物治疗序列，从而为患者提供持久获益，期待相关数据的出现能为我们带来答案。

     既然说到PFS，就不能不说到生存长跑中的挑战---耐药，敬请期待!

     参考文献

     1、抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

     2、Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2167-2177.

     3、Nishio M, Kim DW, Wu YL, et al. Crizotinib versus chemotherapy in Asian patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. Cancer Res Treat, 2017, 50(3): 691-700.

     4、中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南. 中华病理学杂志，2018，47(4)：241-247.

     5、Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinumbased chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2017, 389(10072): 917-929.

     6、Hida T, Nokihara H, Kondo M,et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet, 2017, 390(10089): 29-39.

     7、Alice T. Shaw. Phase 2 Study of Lorlatinib in Patients With Advanced ALK+/ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer, 2017, IASLC.

    http://weixin.100md.com
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