写在门冬胰岛素全球上市20周年之际| 以安全、有效、灵活应对糖尿病管理的多样性挑战
2019/4/10 17:04:45高妍 中国医学论坛报

     作者:北京大学第一医院内分泌科 高妍

    

     高妍教授

     胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的里程碑,而人胰岛素类似物的研制则是基于临床需求,对胰岛素的降糖疗效与安全性进一步优化的标志性创新。1999年,速效胰岛素类似物——门冬胰岛素(诺和锐)在全球上市,其皮下注射后能快速起效,持续作用时间相对较短,因此能模拟餐后生理性胰岛素分泌模式。应用更方便,餐前即刻注射,更好地控制餐后血糖,且低血糖风险低,成为了糖尿病管理中非常重要的餐时胰岛素选择。

     时间飞逝,转眼已是门冬胰岛素在全球上市的第20个年头。在这20年间,全球糖尿病的患病形势也发生了显著变化,伴随着糖尿病患病人数持续增加及全球人口老年化等,住院糖尿病患者、老年患者、儿童患者、妊娠患者等越来越多,这使得糖尿病管理面临患者人群多样化的挑战。但即便是在形势严峻的当下,门冬胰岛素以其安全、有效、灵活的作用特点,仍在多个患者人群的血糖管理中发挥着重要作用。

     糖尿病快速增长带来多样性的糖尿病管理挑战

     根据国际糖尿病联盟(IDF)发布的第8版全球糖尿病地图,当前糖尿病患病率在全球仍持续上升,2017年成人糖尿病患病率估计为8.8%,意味着全球约有4.25亿成人糖尿病患者。而在我国,形势更加不容乐观。一项研究显示,2013年我国18岁以上人群糖尿病患病率高达10.4%。

     糖尿病患者人数的增加,直接导致了不同类型的糖尿病患者数量增加,包括住院糖尿病患者、老年糖尿病患者、妊娠糖尿病患者等等。其中值得注意的是,在住院患者中,除了既往已诊断糖尿病的患者外,未明确诊断为糖尿病的高血糖住院患者同样非常常见,需进行血糖管理。而随着人口老年化,老年糖尿病患者显著增加也是不争的事实。除了成人患者外,近年来,儿童糖尿病患者也逐年增加,在全球范围内,我国儿童1型糖尿病患者数量位居第四。儿童2型糖尿病患者也在迅速增加。

     上述不断变化的趋势使得糖尿病管理趋于多样化,而如何应对这种多样化挑战,值得临床医生深思。

     应对糖尿病管理的多样性挑战,关键在于个体化

     那究竟要如何应对患者人群多样化的糖尿病管理挑战呢?毋庸置疑,需要针对不同患者进行个体化的管理。而这样的个体化管理的核心即是了解不同患者的临床需求,各个击破。

     住院高血糖患者

     住院高血糖患者包括已经诊断为糖尿病和因其他疾病住院后新诊断为糖尿病的患者,此外,还包括因其他合并疾病导致的短期血糖升高(即住院相关高血糖)。高血糖对住院患者预后的影响是不容忽视的,研究表明,无论患者是否具有明确糖尿病病史,高血糖均显著增加住院患者的死亡风险[中华内分泌杂志2010,26:448-451],显著延长住院时间[J Clin Endocrinol Metab 2002;87:978–982]。指南推荐,对于住院患者的血糖管理,控制目标应个体化,在有效控制血糖的同时,降低低血糖风险;非危重患者首选基础-餐时胰岛素或胰岛素泵治疗,而危重期患者首选静脉胰岛素治疗。

     老年患者

     老年患者常合并如心血管疾病在内的多种其他疾病,伴随用药种类较多,血糖管理更为复杂。同时尤其值得注意的是,老年患者更易发生低血糖,且年龄越大,低血糖风险越高。因此,临床需根据患者的预期寿命及其他基本情况,个体化制定降糖策略,安全降糖。

     妊娠期患者

     妊娠期间高血糖影响母婴两代人,其不仅与母亲和婴儿的妊娠不良结局相关,同时还增加孕妇和子代未来发生2型糖尿病风险。因此,对妊娠妇女均需要进行严格的高血糖筛查,并对患者进行严格血糖管理。但要注意避免因为惧怕高血糖而过分地限制饮食热量的摄入,避免过分限制饮食导致饥饿性酮症和低于胎龄儿。这就需要及时启用胰岛素治疗。而且孕期血糖增高多是餐后血糖增高为主,需要能够更好的改善餐后血糖控制的胰岛素。

     儿童患者

     儿童患者与成人患者存在诸多不同,主要包括胰岛素敏感性随性成熟和生长发育而改变,睡眠、活动和饮食变动性较大,进行自我血糖监测和管理的能力有限,且监管水平受到幼儿园和学校医疗保障水平的影响,低血糖和糖尿病酮症酸中毒(DKA)特别易损害儿童患者的神经系统。因此,儿童患者有其特殊的管理需求,需要更加注意避免低血糖的发生,这是儿童糖尿病主要的安全顾虑。另外治疗方案要灵活、方便调整,能够配合儿童非常不规律的生活方式。基础-餐时胰岛素和胰岛素泵治疗方案更为适合。

     了解上述不同患者的血糖管理需求后,临床才能做到有的放矢,进行个体化的血糖管理。

     门冬胰岛素满足糖尿病多样性管理的个体化需求

     胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段,那对于以上临床血糖管理需求多样化的患者人群,何种胰岛素才能更好为患者带来更好的血糖管理呢?无疑,更加贴近生理性胰岛素分泌模式的治疗方案才是最佳选择,其中餐时胰岛素可以任意比例与基础胰岛素联合,更加符合生理,兼顾有效、安全与灵活。

     门冬胰岛素为全球广泛使用的速效胰岛素类似物,已有20年临床使用经验以及众多研究证据,门冬胰岛素的注射时间更为灵活,餐前即刻或餐后15 min注射,方便应用,可满足患者治疗便利性的临床需求,能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,从而更好地降低餐后血糖和低血糖风险。[Diabete Med 2000,17(5): 371-375]。2017年我国学者发表的一项汇总40项研究的荟萃分析显示,在中国糖尿病患者中,与常规人胰岛素(RHI)比较,门冬胰岛素用于基础-餐时胰岛素方案和胰岛素泵(CSII)治疗方案时可更好地控制餐后2小时血糖(2hPG),缩短血糖达标时间,同时减少低血糖发生风险[中国糖尿病杂志.2017;25(5):385-396]。

     门冬胰岛素在我国先后被批准用于2岁以上儿童糖尿病、妊娠合并糖尿病、老年糖尿病以及肝肾功能不全等患者,在这些患者中,门冬胰岛素也表现出了良好的疗效与安全性。

     一项纳入186例内科危重症患者的研究[中华糖尿病杂志2009,1: 341-5]显示,无论是联合基础胰岛素进行每日多次皮下注射胰岛素治疗,还是用于胰岛素泵进行持续皮下注射胰岛素治疗,与短效人胰岛素相比,门冬胰岛素强化治疗7天患者日内平均血糖更低,血糖波动更小(图1、2),且7天内低血糖及严重低血糖的发生率均更低(图3)。

    

     图1 门冬胰岛素联合基础胰岛素:血糖控制更好,波动更小

    

     图2 门冬胰岛素用于胰岛素泵:血糖控制更好,波动更小

    

    图3与人胰岛素相比,门冬胰岛素低血糖更少

     另一项关注急诊住院2型糖尿病患者的研究则纳入176例患者观察了地特胰岛素+门冬胰岛素的基础-餐时方案较常规治疗(按医生治疗习惯)的优势,结果显示,地特胰岛素+门冬胰岛素可更好地控制血糖,且不增加低血糖风险[J Hosp Med. 2011,6(5):279-84]。

     针对血糖管理更加复杂、低血糖风险更高的老年患者,门冬胰岛素也表现出了较好的疗效与安全性。一项为期26周的开放性、非随机、观察性研究[Minerva Endocrinol 2012 ,37(4):357-66]纳入4099例老年2型糖尿病患者,评估了在真实临床实践中,门冬胰岛素和可溶性人胰岛素(SHI)的疗效与安全性。结果显示,研究结束时,无论是重度低血糖还是轻度低血糖,门冬胰岛素组的发生率均低于SHI组。而且,治疗26周后,患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平显著降低,门冬胰岛素组降幅更大(-0.39% 对-0.22%)。

     在妊娠患者中门冬胰岛素的优势在多项研究中得到证实,与短效人胰岛素相比,门冬胰岛素餐后血糖控制更好、低血糖发生更少[中国糖尿病杂志, 2011 , 03 (5) :384-388]、足月产的比例更高[Curr Med Res Opin 2009,25:599–605]。而门冬胰岛素用于儿童患者则提高了治疗的灵活性,与短效人胰岛素餐前30分钟注射相比,门冬胰岛素即使餐后注射也不会影响血糖控制,不增加低血糖发生,患儿及家长的治疗满意度高[Pediatric Diabetes 2007,8(5):278-85]。

     小结

     综上,在糖尿病管理多样化趋势不断增强的当下,以门冬胰岛素为代表的符合生理性胰岛素分泌的餐时胰岛素治疗为临床提供了更加有效、安全的治疗选择,在了解不同患者临床治疗需求的基础上,用好这类药物为应对糖尿病管理多样性挑战提供了重要手段。

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