ACTION研究发布15周年系列专家访谈(三)|孙宁玲教授: 用行动来诠释CCB的临床应用价值
2019/4/24 17:12:19寒林 中国医学论坛报

    

     2004年,对于钙拮抗剂(CCB)这一类药来说,应是非常重要的一年。在这一年的欧洲心脏病学会(ESC)年会上,备受瞩目的ACTION研究(A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS)发布,其用高质量的证据有力地证实了长效CCB硝苯地平控释片长期用于慢性稳定性心绞痛患者的安全性,彻底消除了临床医生因Furberg等学者的文章而产生的对CCB安全性的质疑,夯实了这一类药物临床应用的立身之本,使得其在高血压、冠心病患者的治疗中得到广泛应用。ACTION研究也因此被认为是CCB临床推广应用过程中一次非常重要的“action(行动)”,是“循证医学一次胜利”。

     正所谓温故而知新,在ACTION研究发布15周年之际,本报特邀请我国心血管领域多位极具话语权的专家对ACTION研究进行回顾,并深入剖析这一研究的临床意义及其对临床实践的影响。本期为该系列专家访谈的第三期,北京大学人民医院孙宁玲教授发表了她对ACTION研究的看法,现整理如下。

    

     孙宁玲教授采访视频

     孙宁玲教授主要观点:

     1. 仅凭一项简单的荟萃分析就否认硝苯地平的长期治疗效果,实际证据是不够的。ACTION研究证实,硝苯地平控释片可减少一系列事件发生风险,为CCB在冠心病治疗中的应用提供了重要基础。

     2. 在ACTION研究发表后的15年中,硝苯地平控释片一直在临床发挥重要作用,其具有零级药代动力学特征,在产生稳态降压疗效的同时不增加不良反应。此外,其还具有抗动脉粥样硬化及改善血管内皮功能的作用,可为稳定性冠心病合并高血压的患者带来临床获益。

     3. 在慢性肾脏病(CKD),特别是终末期肾病患者的降压治疗中,CCB发挥了非常大的作用,可为患者带来更大的获益。对糖尿病患者来说,CCB相对安全,其在有效降压又不增加不良反应的基础上,对降低事件、改善预后有益。

     4. ACTION研究是一个里程碑式研究,它开拓了CCB应用的新时代,回驳了“钙拮抗剂风波”,用行动诠释了这一类药物在临床应用的价值。

    

    

    

    《医学论坛报》:今年是ACTION研究15周年,您也是这一研究开展及影响的见证者,请您简要回顾一下ACTION研究及其一系列分析的发表,为什么会受到这么多的关注?

     孙宁玲教授:ACTION研究于2004年发表,研究背景是硝苯地平这一类药物是否能用于冠心病治疗?到底会不会增加心血管风险?这主要是因为在此之前,Furberg教授的一项荟萃分析显示,硝苯地平普通片随着剂量的增加(增加至60~100 mg),会增加心血管事件,并由此认为硝苯地平这一类CCB不能用于冠心病治疗。但实际上,在上世纪70年代末时,硝苯地平已经是在我国上市的一种抗心绞痛药和高血压药。那这样一项简单的荟萃分析,能不能否认硝苯地平的长期治疗效果?实际证据是不足的。

     在这样的背景下,ACTION研究随即开展。

     ACTION研究入选稳定性冠心病患者(多数有心绞痛发作,冠脉狭窄程度相对较重,且约50%同时合并高血压),一组用硝苯地平控释片60 mg,一组用安慰剂进行对照,评估了以CCB为主体的长期治疗(4~5年)是否有效与安全。

     结果显示,在研究所纳入的稳定性冠心病患者中,硝苯地平控释片治疗可以减少一系列事件,包括冠脉事件、心衰、再介入操作等。这一结果为冠心病治疗中CCB的应用提供了重要的基础。

     CCB用为五类降压药之一,最早用于临床的就是硝苯地平,这一药物从普通片、缓释片到控释片,剂型发生了改变,使其从短效制剂变成了长效制剂,可一天一次。可以说,CCB在我国如此庞大的高血压人群中应用是有其基础的。我国早期即有研究者开展了CCB在我国高血压人群应用的临床试验,如STONE研究等,其结果提示,CCB可以降低卒中及心血管事件发生风险。而后续的INSIGHT、FEVER、VALUE等研究的开展更是丰富了CCB在高血压人群中应用的证据。以INSIGHT研究为例,其结果显示,硝苯地平在逆转颈动脉内膜厚度和减少事件的发生方面具有优势。因此,我认为硝苯地平这一类CCB能够在中国广泛应用具有其历史背景,同时也有中国人群应用的经验。也正是由于这种经验和历史背景,CCB在五类降压药物中排在了首位。

     在CCB中,硝苯地平是一种老药,经过剂型改变,成为硝苯地平控释片,其至今也仍然是高血压领域及冠心病领域的一个重要药物,在ACTION研究发表后的15年中,一直在临床发挥重要作用。

    

    《医学论坛报》:ACTION研究表明,硝苯地平控释片可显著降低稳定性冠心病合并高血压患者的心脑血管事件,包括需要住院的心衰的发生率,请您从机制上分析下如何理解这一结果?

     孙宁玲教授:硝苯地平控释片与普通片不同,后者服药后会快速降低血压,也会因快速的血压下降产生相关不良反应。而硝苯地平控释片具有零级药代动力学特征,进入体内后活性药物会均匀释放,在产生疗效的同时不增加不良反应。因此,无论是稳定性心绞痛患者,还是心衰患者,都可以通过这种稳态降压得到获益。

     从机制上来看,我认为主要有以下几个方面。第一,硝苯地平这一类CCB本身就具有抗动脉硬化效果,这已得到了多项临床试验证实。INSIGHT研究即表明,与利尿剂相比,硝苯地平控释片可同等程度地降低血压,而且可显著延缓颈动脉中膜厚度进展。这提示,除外降压的作用,硝苯地平控释片还具有独特的抗动脉粥样硬化作用。第二,这一类药物还可改善内皮功能。基础研究证实硝苯地平对内皮的保护作用是明确的,其可改善氧化应激。

    

    《医学论坛报》:从ACTION研究发表至今,已经有多项亚组分析发表,涉及高血压、心衰、肾病、糖尿病等多种患者,这些研究为临床带来了哪些影响?

     孙宁玲教授:ACTION研究发表已有15年历程,这期间有很多从不同角度进行的亚组分析发表,包括血压控制的亚组、不同年龄亚组、心衰或心衰前亚组、CKD亚组等。

     对于CKD患者,既往CCB并不作为主流治疗药物,多是以血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)为主。但明显可以看到,CCB的降压疗效明显好于ARB和ACEI,特别是在终末期肾病患者。这部分患者使用ARB和ACEI受限,这时CCB发挥了非常大的作用,且患者可从CCB的降压治疗中获益更大。众所周知,在CKD管理中,最重要的是血压控制。

     对于糖尿病患者,无论是荟萃分析还是临床试验,均证实CCB是一类不会增加血糖异常风险的药物,而部分降压药如利尿剂、β受体阻滞剂则会增加患者血糖水平和胰岛素抵抗。因此,对糖尿病患者来说,CCB相对安全,其在有效降压又不增加不良反应的基础上,对降低事件、改善预后有益。

     综上,ACTION研究及其亚组分析为CCB的联合治疗、单药增加剂量治疗都带来了可能的先机。

     在临床研究开展方面,在高血压领域一些临床试验的开展需要很长时间,投入也非常高,更多的是一些真实世界研究。那真实世界的数据来源于哪呢?大数据库及基于这些数据库再进行进一步的分析。这一类型的研究将成为未来临床研究发展的重要方向,当然还包括根据小型临床随机对照研究进行的荟萃分析。

     随着信息化时代的到来,人们越来越重视对数据库的挖掘,在临床应用硝苯地平控释片的这近15年期间留下了庞大的数据,我想在不久之后,这些信息将成为硝苯地平在临床持续发挥重要作用的保障。

    

    《医学论坛报》:如果要用一句话来评价ACTION研究,您会怎么说?

     孙宁玲教授:ACTION研究是一个里程碑式的研究,它开拓了CCB是安全、有效的,可以用于冠心病治疗的时代;它回驳了既往CCB增加心肌梗死风险的“风波”,使得CCB在冠心病领域、心衰领域、高血压领域、糖尿病领域均有更加广泛的应用前景。

     “ACTION”本身就是“行动”,我们希望用行动来诠释这个药物在临床的应用过程。

     本文由孙宁玲教授审校

     PP-ADA-CN-0444-1

    

    

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