什么是黑色素瘤？为什么BRAF突变往往预示着更差的临床结局？
2019/4/25 17:03:22张晓实 中国医学论坛报

    

     黑色素瘤，恶性肿瘤中的“头号种子”

     黑色素瘤在希伯克拉底时代就已为人们所认识，当时人们认为它是一种黑色的恶性肿瘤。事实上，黑色素瘤是来源于皮肤和其他器官的黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。

     在全球范围内，黑色素瘤是恶性程度最高、发病率增长最迅速的肿瘤之一。国外统计其发病率仅占全部恶性肿瘤的1%～3%，但因其恶性度高，易转移，预后极差，死亡率高等特点近年来受到了越来越多的关注。随着生活环境的改变，及黑色素瘤诊断水平的提高，其发病率的增长速度已远超其他肿瘤，我国的皮肤恶性黑色素瘤发病率为0.8/10万¹，每年新发病例约2万，年均增长率为1%～2%²。

     黑色素瘤的危险因素包括家族遗传史、种族、创伤与刺激、病毒感染、长时间紫外线照射及免疫因素。我国的黑色素瘤患者确诊时多数已经处于中晚期，晚期黑色素瘤的预后极差，造成的死亡占皮肤癌相关死亡的75%³。如果患者确诊时为早期(I期)，则一般手术就可以治愈，5年生存率高达94%以上。但是晚期(IV期)患者5年生存率仅为4.6%⁴。因此，早发现、早治疗对改善黑色素瘤患者的预后具有十分重要的意义。

     讲一讲黑色素瘤的分型及特点

     不同部位黑色素瘤的病因、分子背景和临床表现不一。依据黑色素瘤的病因和遗传学背景可以将其分为4种基本类型：肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、慢性日光损伤型(CSD)黑色素瘤和非慢性日光损伤型(Non-CSD)黑色素瘤四型。这种分类方式对于病因、治疗方式选择和预后有明确的指导意义。其中原发灶不明的黑色素瘤也归入了非慢性阳光损伤型黑色素瘤中。

     肢端黑色素瘤顾名思义位于四肢末端，好发于手掌、足跟、指(趾)下和甲床，是亚洲人最常见的类型，约占到40%以上⁴。黏膜黑色素瘤起源于口鼻腔、消化道、泌尿生殖道等黏膜，由于发病隐蔽，且黏膜血供比皮肤更为丰富，因此黏膜黑色素瘤发现晚，且更容易出现远处转移，是亚洲人中的第二大类型，约占20%⁴；而在白种人中，肢端和黏膜黑色素瘤非常少见，总共仅占5%左右。慢性日光损伤型则是白种人最常见的类型，该类型是由于接受过多的紫外线照射导致的，主要发生在经常暴露于阳光下的皮肤，如头颈部、前臂、下肢等部位。非慢性日光损伤型则是白种人的第二大发病类型，主要位于躯干部皮肤或者不经常接受日光照射的部位。还有一种少见的眼底脉络膜恶性黑色素痛，其处理一般与黏膜黑色素瘤大致相同。

     什么是BRAF突变？

     MAPK通路(即RAS/RAF/MEK/ERK通路)是一条生长因子信号转导通路。在正常细胞中，这条紧密调控的通路通过信号转导级联事件将胞外信号从细胞膜传递到细胞核⁵。然而，这条通路在包括黑色素瘤在内的肿瘤中经常出现调控异常⁶，MAPK通路突变促进黑色素瘤的生长与进展。BARF是这条通路上最常见的突变，因此它也是重要的治疗靶点⁵。BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，BRAF突变会组成性激活MEK/ERK通路⁷，促进细胞的生长与转移，因此BRAF可被视为导致癌细胞生长的驱动突变。

     BRAF突变阳性是恶性黑色素瘤最常见的突变类型，约占西方国家所有黑色素瘤患者的50%⁸。超过90%的BRAF突变发生在编码子600^8.9，以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E)(BRAF V600E)最为常见，缬氨酸(V)突变为赖氨酸(K)(BRAF V600K)次之。北京大学肿瘤医院分析432例黑色素瘤，观察到中国患者BRAF V600型突变率为25.5%。其中，慢性阳光损伤型、非慢性阳光损伤型、肢端型、黏膜型和原发灶不明型肿瘤的BRAF V600型突变率分别为18.2%、57.1%、15.5%、12.5%和27.3%¹⁰。

     为什么BRAF突变与黑色素瘤预后不良相关？

     BRAF是一个驱动基因，驱动肿瘤细胞的增殖和生长。因此这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。

     一项研究评估了912例患者的临床病理特征，按BRAF突变亚型(包括BRAF V600突变及其他BRAF外显子15突变)分析了肿瘤特征及黑色素瘤特异性的生存期；结果显示：与野生型相比，BRAF突变阳性肿瘤的高风险黑色素瘤(按照美国癌症联合委员会：黑色素瘤皮肤分期，第七版；T2b或更高分期，相当于IIA期或更高)相关死亡增加了3倍¹¹。这些结果表明，与野生型黑色素瘤相比，BRAF突变是一个代表了更差临床结局的生物学标志物。

     有研究证实BRAF突变型IIIC/IV期黑色素瘤患者一般较为年轻，总生存期小于BRAF野生型的IIIC/IV期患者^12.13。一项对197例转移性黑色素瘤患者开展的前瞻性研究比较了携带BRAF突变的患者和未携带该突变的患者的生存情况，结果表明，BRAF突变型黑色素瘤患者的总生存差于BRAF 野生型患者。一旦患者已经出现转移，BRAF突变与预后较差相关，这可能是因为BRAF突变改变了该病的遗传演变¹²。

     另外，有研究观察到BRAF V600型突变者脑转移和肝转移风险明显高于BRAF野生型患者，且BRAF V600K发生脑转移的风险高于BRAF V600E^14.15。与BRAF激酶抑制剂相比，化疗对BRAF V600型突变黑色素瘤的总体有效率不高，达卡巴嗪(DTIC)的有效率仅为5%¹⁶。

     小结虽然目前，黑色素瘤的治疗手段已经有了很大的进步，但对于BRAF基因突变的黑色素瘤患者，诊断、治疗和预后都比野生型要差很多，且患者的死亡风险很大。因此，对于黑色素瘤患者常规检测BRAF突变意义重大，及时干预和对因治疗能为患者争取更多的临床获益。

     参考文献

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    http://weixin.100md.com
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