早期精准诊断：4分钟读懂黑色素瘤BRAF突变检测的重要性
2019/5/30 17:14:00斯路 中国医学论坛报

    

    本文作者 斯路 教授北京大学肿瘤医院 肾癌黑色素瘤内科

     主任医师，硕士生导师，副教授

     亚洲黑色素瘤联盟秘书 ；亚洲黑色素瘤协作组秘书；教育部新世纪优秀人才；北京市自然科学基金评审专家；CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员 ；CSCO青年专家委员会常委；CSCO免疫治疗专家委员会委员；《CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南》执笔人；《Clinical Cancer Research》审稿专家；《肿瘤学杂志》副主编兼青年编委。

     黑色素瘤是一类起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，可发生于全身皮肤、粘膜、眼葡萄膜/脉络膜等不同部位或组织。

    

     黑色素瘤曾经是一种让医生束手无策的高侵袭性肿瘤，晚期黑色素瘤造成的死亡人数占皮肤癌相关死亡人数的75%¹。近几年，随着新型的化疗、靶向药物以及免疫治疗药物的出现，极大地改变了当前的黑色素瘤临床诊治。

     以往黑色素瘤诊疗中，早期黑素瘤的治疗通常以手术切除为主；ⅡB～Ⅲ期的高危黑色素瘤患者，术后推荐大剂量干扰素辅助治疗，多项临床研究证实大剂量干扰素α-2b能延长患者的无复发生存期，但并未显著改善总生存。晚期黑色素瘤常给予化疗药物达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、福莫司汀治疗。但化疗药物单药缓解率均<20%，中位生存期仅为2～8个月，5年生存率不足10%²。

     近年来，随着人们对细胞信号传导研究以及新型靶向药物研发的进一步深入，为抗肿瘤治疗提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。基础研究证实，黑色素瘤细胞存在BRAF基因突变可作为肿瘤发生、发展的重要驱动因素。随着特异性BRAF抑制剂的出现，使BRAF V600突变患者的生存获得了极大地改善，标志着黑色素瘤治疗已进入一个全新时代。

     早诊、早治对我国黑色素瘤患者的意义更大

     与白种人的高发病率相比，虽然我国黑色素瘤的发病率不高，仅为0.8/10万³。但我国人口基数庞大，每年新发病人数不容忽视。在一项纳入了181例台湾皮肤恶性黑色素瘤患者的研究中发现，有59%的患者诊断时已为晚期黑色素瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)⁴。中国一项对522例恶性黑色素瘤患者进行的研究发现，其中37.9%为晚期患者，总体中位生存期为3.92年，5年生存率为41.6%。而在Ⅲ期和Ⅳ期患者中，5年生存率分别只有38.4%和4.6%⁵。相比之下，从美国的统计数据中我们看出，仅8%和4%的黑色素瘤患者诊断时为Ⅲ期和Ⅳ期⁶。来自美国癌症联合委员会临时数据库的数据显示，黑色素瘤Ⅲ期患者和Ⅳ期患者的5年生存率范围分别为46.6%～69%和5～10%⁷。可以看出，我国就诊的大多数为中晚期患者，早期病例较少，美国大多数是早期患者。此外，临床研究数据表明，亚洲黑色素瘤患者通常具有更严重的疾病表现，预后也较白人患者差⁸。因此，我国临床迫切需要在人群中开展黑色素瘤的早期诊断和有效治疗，以弥补目前在患者预后方面的巨大鸿沟。

     我国1/4黑色素瘤患者存在BRAF突变，BRAF突变往往预示着更差的临床结局

     BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，BRAF突变可通过BRAF磷酸化及活化MEK蛋白(MEK1及MEK2)，从而引起MAK通路下游的活化，调节细胞的增殖及存活，因此BRAF突变可被视为导致癌细胞生长的驱动因素 。

     BRAF基因是高加索人种黑色素瘤中，尤其是非慢性日光损伤型中突变率最高的基因，突变率可超过60%，其中以缬氨酸(V)突变为谷丙氨酸(E)(BRAF V600E)最为常见⁹。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%，肢端和粘膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%，其中15号外显子的V600E是最常见的突变位点(87.3%)¹⁰。北京大学肿瘤医院的一项研究分析432例黑色素瘤患者，BRAF突变率为25.5%，其中V600E的突变率为(89.1%)。BRAF突变患者的中位生存时间为33个月明显短于野生型患者的53个月(P = 0.005)。多因素分析显示，BRAF基因突变是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数为1.536(95% CI：1.110～2.124)，P =0.01¹¹。

     来自北京大学肿瘤医院的另一项回顾性研究共收集了2793例黑色素瘤患者样本，通过基因检测分析其C-KIT、 BRAF、NRAS、PDGFRA突变情况以及突变与临床病理特征和总体生存率间的关系。结果表明，BRAF突变率为23.7%， BRAF突变患者溃疡发生率较高，预后较差¹²。

     基于以上研究数据，可以看出虽然中国人黑色素瘤的BRAF基因突变率不如白种人的变异率高，但仍然有1/4黑色素瘤患者存在BRAF敏感位点突变。因此，对于国内患者，治疗前通过常规检测明确黑色素瘤是否存在BRAF突变情况，对于后续治疗决策的制定具有十分重要的意义。

     《CSCO黑色素瘤诊疗指南(2019)》建议所有黑色素瘤患者治疗前均做基因检测

     基因检测可以：

     ① 帮助医生明确黑色素瘤患者是否可以从BRAF抑制剂中获益，无论晚期或者辅助治疗；

     ② 帮助医生明确患者最有可能对哪种药物有效；

     ③ 帮助医生寻找其以前未曾考虑过的治疗药物。

     基因检测逐渐成为临床开展早筛早诊、分子分型、预后预测、疗效监测、复发监测等研究的强力工具。目前，可采用的常规检测方法主要包括实时荧光定量PCR检测、免疫组织化学、比较基因组杂交芯片(aCGH)和高通量测序【通常称为二代测序(NGS)】¹³。

     结语

     总体来说，黑色素瘤是一种恶性程度相对较高的肿瘤，但并非得了黑色素瘤就被判了死刑。我国有约1/4的黑色素瘤患者具有BRAF突变，且与较差的预后相关，但检出BRAF V600突变患者对BRAF抑制剂具有较好的临床疗效。因此，及早针对BRAF突变进行常规检测，能帮助医生决定是否需要使用靶向治疗，对于患者的个性化治疗，改善预后具有十分重要的价值。

     参考文献1. Science,2014, 346(6212):945-949.

     2. J Clin Oncol,2002,20(10):2411-2414.

     3. 黑龙江医药科学,2018,41(02):87-91.

     4. Melanoma Res. 2004;14:537–541.

     5. BMC Cancer. 2011;11:85.

     6.National Cancer Institute; 2009. Available from http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007/. Accessed on July 21, 2016.

     7. Surg Oncol Clin N Am. 2011;20:1–17.

     8. Asia-Pac J Clin Oncol. 2017;13:423–427.

     9. Cancer Research, 2003, 63(14): 3883-3885.

     10. Clin Cancer Res. 2011,17(7):1684-1691.

     11. Eur J Cancer. 2012,48(1):94-100.

     12. Clin Cancer Res 2017;23:6120-6127.

     13. Clin Lab Med.2017,37(3):473-484.

     Taf19051489

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