【ASCO 2019】REGONIVO研究吹响靶向联合免疫跨瘤种治疗的“冲锋号”
2019/6/3 17:38:06 中国医学论坛报

     美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会(ASCO?)已经拉开序幕。本届年会的主题为“为患医治，以患为师(Caring for Every Patient, Learning from Every Patient)”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

     作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，将汇聚于芝加哥麦考密克(McCormick)大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

     2019年6月1日，日本学者带来了开放标签、剂量摸索和剂量爬坡的REGONIVO研究Ⅰb期结果，研究探讨了靶向药物瑞戈非尼联合免疫治疗应用于进展期胃癌(GC)、结直肠癌(CRC)的使用剂量及有效性，本报特邀请浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授对结果进行梳理与解读，以期帮助大家更好地了解研究及该结果可能带来的影响。

     研究简介

     背景 人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗效果有关。而靶向药物瑞戈非尼是被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，可减少肿瘤模型中的TAMs。在肿瘤小鼠模型中，相较于应用瑞戈非尼单药治疗，在瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗的小鼠模型中可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。

     方法 研究招募了既往接受过治疗的进展期GC、CRC患者。部分患者通过剂量摸索，以探索瑞戈非尼的最大耐受剂量(MTD)联合纳武利尤单抗(nivolumab)进行治疗。另有部分患者使用瑞戈非尼增强剂量进行治疗，以进一步确定两种药物联合治疗的疗效和安全性。

     给药方式为瑞戈非尼80~160 mg/d，连续给药7天，21天为1周期；同时纳武利尤单抗3 mg/kg，2周1次。主要观察终点为第一个完整的治疗周期期间的剂量限制性毒性(DLT)，并以此估计MTD和实际临床中的推荐剂量。

     结果 截至2018年10月研究纳入50例进展期GC、CRC患者(25例GC，25例CRC)。既往中位治疗线数为3线。在瑞戈非尼推荐剂量内，剂量递增期间，应用瑞戈非尼剂量160 mg组的患者中观察到3例出现DLT，包括不良反应等级为3的斑丘疹、黏膜炎和蛋白尿，在应用瑞戈非尼剂量80~120mg的患者中则未观察到DLT。

     在瑞戈非尼120 mg的增强剂量队列中，由于患者出现的一些3级皮肤相关毒性，而将剂量减少至80 mg。其中，17例患者发生≥3级治疗相关不良事件，常见事件(>5%)为皮疹(14%)，手掌-足底红斑(10%)和蛋白尿(8%)。

     目前为止，总体客观缓解率(ORR)为40%(95%CI 26～55)，疾病控制率(DCR)为88%(95%CI 76～96)(图1)。其中GC患者治疗反应率为44%，所有对治疗存在响应GC患者均微卫星稳定(MSS)；MSS的CRC患者治疗反应率为33%(图2)，CRC患者人群的总体治疗反应率为36%。对比治疗前和治疗后，出现肿瘤客观反应的患者中可观察到FoxP3hiCD45RA-Tregs的减少。

    

     图1 瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

    

     图2 结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况

     结论 该研究中，使用瑞戈非尼80 mg～120 mg剂量与纳武利尤单抗的联合治疗，在MSS的进展期GC和CRC的患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且具有可控的安全性。该结果尚需在更大样本量中进一步验证，其结果或将提供新的生物标志物以预测进展期GC和CRC免疫联合靶向治疗的效果。

     专家点评

     生物标志物指导下的靶向加免疫治疗联合出击

     点评专家：浙江大学医学院附属第二医院 张苏展教授

    

     图 张苏展教授在ASCO会议现场

     在实际临床中，既往接受过治疗的进展期胃癌和结直肠癌患者困扰着很多临床医生。需注意的是，长期或大剂量的化疗、放疗等治疗手段对机体的免疫功能已经造成较大损伤，使肿瘤的免疫微环境处于抑制状态。因此，无论在进展期胃癌和(或)结直肠癌中，免疫治疗单药应用于这部分人群中很难看到可观的效果。

     不仅如此，以往对免疫治疗最佳目标人群筛选的探索中发现，MSI-H能够更准确地预测免疫治疗的疗效。2017年5月23日，美国FDA批准PD-1单抗用于治疗存在MSI-H或dMMR的不可切除或晚期实体瘤。然而，要知道在进展期胃癌和结直肠癌中，MSI-H和dMMR的阳性率较低，这就意味着可单独接受免疫治疗达到理想治疗效果的患者非常少。为改善这种情况，将已有治疗手段合理联用，以期进一步提高疗效的相关探索是有必要的。

     免疫微环境中的Treg细胞和TAM细胞可抑制T细胞活性，导致MSS肿瘤患者对免疫检查点抑制剂耐受。而瑞戈非尼具有VEGFR的抑制作用，通过VEGFR通路的抑制，可解除Treg细胞对T细胞的抑制，是为与免疫治疗联合的基础理论。并且，2017年欧洲肿瘤内科学(ESMO)年会曾报道瑞戈非尼可抑制CSF-1R，从而解除TAM细胞对T细胞的抑制作用。因此，理论上，瑞戈非尼与免疫治疗达到1+1大于2的增效作用。

     近日，《柳叶刀》(Lancet)杂志发布的Ⅲ期应用阿特珠单抗(atezolizumab)联合考比替尼(cobimetinib)对比瑞戈非尼三线治疗进展期结直肠癌的IMblaze 370研究结果中，阿特珠单抗联合考比替尼的治疗方案并未看出免疫治疗和其他治疗的相互协同作用，也未观察到更好的有效性和安全性。

     而此番公布的REGONIVO研究，通过瑞戈非尼的剂量爬坡与纳武利尤单抗联合治疗的尝试，初步观察到了较好的抗肿瘤活性，并提示了免疫联合靶向治疗的目标人群，从而为预测及评价免疫联合靶向治疗的疗效提供了可能。值得注意的是，在本专场进行讨论的三项对免疫治疗与其他治疗联合的研究中，仅REGONIVO研究获得了临床疗效的提升，产生了未来可能影响临床实践的结果。并且，该研究是在胃癌和结直肠癌两个瘤种中，进行了跨瘤种探索，对临床实践意义重大。此外，REGONIVO研究在瑞戈非尼用药剂量方面的探索，也可为今后免疫联合靶向治疗进展期胃癌和结直肠癌的合理用药剂量提供依据。

     编辑整理：蔚蓝

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