曾秋棠教授 | ACS抗血小板治疗的过去、现在和未来
2019/7/4 17:40:12阿拉蕾 中国医学论坛报

     血小板激活在冠心病，尤其是急性冠脉综合征(ACS)的发生、发展中至关重要，抗血小板药物通过阻断血小板黏附、活化、聚集，对降低心血管事件、改善患者预后起到了极大的作用，是冠心病治疗的基石。抗血小板药物走过数十年的变迁，目前阿司匹林联合P2Y12抑制剂已经成为ACS的标准治疗方案。

     随着对ACS病理机制的不断了解，药物以及支架技术的不断改进，临床循证学依据不断增加，何种才是最理想的抗血小板治疗方案始终是领域内专家学者探索的目标。让我们跟随华中科技大学同济医学院附属协和医院曾秋棠教授的指引，认识ACS抗血小板治疗的过去、现在和未来。

    

     曾秋棠 教授

     华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科二级教授，博士生导师，心血管疾病研究所副所长，心导管室主任。

     现任欧洲心脏病学会Fellow(FESC)，美国心血管造影和介入学会Fellow(FSCAI)，中国心律学会(CHRS)常委，湖北省医学会心电生理与起博分会主任委员，中华医学会心电生理与起搏分会委员，中华医学会心血管介入治疗培训中心学术委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国医师协会心血管内科医师分会心律失常专业委员会副主任委员，中国医师协会介入医师分会委员，湖北省心血管病学会常务委员

     ACS后的二级预防是治疗的关键

     《中国心血管病报告2017》数据显示，我国心血管病(CVD)的患病率和死亡率仍处于上升阶段，近几年，农村CVD死亡率持续高于城市水平。ACS后再发心肌梗死的风险不仅在住院期间，并且在出院后也持续存在。

     EPICOR-Asia研究显示，亚太区ACS患者出院后的冠脉事件发生率高达12.5%。目前国内ACS患者抗血小板治疗状况表现为住院期间的抗血小板治疗较为积极，但是出院后的维持治疗常被忽略，尤其是在基层医院。因此，ACS后的二级预防是降低心血管事件、改善患者预后的关键。

     抗血小板治疗是ACS的核心治疗策略

     目前认为，ACS发生的病理学机制主要包括斑块破裂、斑块侵蚀和微血管痉挛等，在部分患者中可能重叠和共存。ACS同时存在罪犯病变、非罪犯病变以及血液高凝状态的威胁，易再次发生血栓事件。因此，对ACS急性期的治疗，从临床角度我们是控制了症状，从病理角度我们是逐步稳定了斑块，但急性期后的残余事件风险仍持续存在。

     此外，支架内血栓形成是PCI术后最严重的并发症之一,可以发生在支架置入后即刻到术后几年期间的任一时刻，是增加死亡和再发心肌梗死的重要因素。上述病理基础以及临床状况，奠定了抗血小板治疗在ACS治疗中的核心地位。

     阿司匹林单药时代

     上世纪80年代，ISIS-2研究结果显示，相较安慰剂，阿司匹林能显著降低35天内血管性死亡风险。但是后续荟萃分析显示，更高剂量的阿司匹林并未能够更好的降低血管事件风险，并且随着阿司匹林剂量的增加，出血风险显著增加。

     双联抗血小板治疗(DAPT)时代

     噻氯匹定是首个ADP受体拮抗剂。1998年，STARS研究肯定了噻氯匹定联合阿司匹林的DAPT方案能有效降低ACS的支架内血栓形成风险，但是该药可能引发粒细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，不到5年即退市。

     2001年，CURE研究结果公布，氯吡格雷联合阿司匹林能使非ST段抬高型心肌梗死(NSTE-ACS)患者的心血管死亡、心肌梗死以及卒中风险复合终点降低20%!虽然此联合方案增加了大出血风险，但是由于复合终点获益，阿司匹林联合氯吡格雷仍旧成为当时NSTE-ACS患者标准的抗血小板治疗方案。

     然而，在CURE研究中，氯吡格雷联合阿司匹林未降低心血管死亡和全因死亡风险，并且在DAPT的应用过程中人们逐渐发现，不同的个体对氯吡格雷抗血小板存在差异，而这种差异会导致不良事件发生率的增高。因此，仍在探索更新的抗血小板治疗药物。

     2007年，TRITON -TIMI 38研究显示，普拉格雷较氯吡格雷能进一步降低缺血事件，但其代价是增加主要出血以及致死性出血风险，临床应用受限。

     2009年，替格瑞洛具有划时代意义的PLATO研究结果公布，与氯吡格雷相比，在ACS患者中替格瑞洛可降低包括心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点事件发生率16%。此外，心血管死亡率降低21%，全因死亡率降低22%!同时，与氯吡格雷组相比并没有增加主要出血的发生。自此，新型P2Y12抑制剂时代来临。

    

     国内外指南对DAPT方案的推荐

     总体来说，ESC指南对新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的推荐较为积极。2015年，ESC更新了NSTE-ACS指南，将新型P2Y12抑制剂作为优选。对于没有禁忌证、缺血风险中高危的患者，无论初始治疗方案如何，推荐首选替格瑞洛(包括已使用氯吡格雷治疗的患者)。2017年ESC的STEMI指南，对于无禁忌症(如出血风险高)的STEMI患者，优先推荐使用替格瑞洛，PCI术前即开始使用并维持治疗12个月。2017年ESC的DAPT指南以及2018年ESC的心肌血运重建指南，延续了此推荐。

     ACS抗血小板治疗新的探索

     长期使用DAPT导致的消化道出血是临床工作中不可忽略的问题，DAPT的出血风险与DAPT的应用时长呈正相关。随着起效时间更快、抑制作用更强的新型P2Y12抑制剂的出现，关于ACS患者是否还需要维持1年甚至更长时间的DAPT，领域内专家、学者展开了新的探索，具有代表性的为GLOBAL LEADERS研究和GLASSY研究。

     GLOBAL LEADERS和GLASSY研究结果显示，PCI术后30天DAPT，随后改为替格瑞洛单药治疗23个月，非劣效于传统DAPT方案，即单用替格瑞洛较标准DAPT不增加缺血风险；此外，2年随访期内，BARC 3级或5级出血发生率两组间无显著差异。对临床上不能耐受阿司匹林的患者，这两项研究为我们提供了大样本的循证学依据，极短期或者短期双抗治疗之后的单药治疗可能是未来的探索方向。

     此外，美国心脏病学会(ACC)2019年会期间，SMART-CHOICE和STOPDAPT-2研究结果显示，在使用新一代DES的亚裔患者中，术后短期双抗后改为P2Y12抑制剂单药非劣效于标准DAPT。需要注意的是该研究中使用的是新一代药物洗脱支架(DES)，支架的改进，能从支架本身降低支架内血栓的形成，而我国目前这类支架的使用率较低。此外，SMART-CHOICE和STOPDAPT-2这两项研究入选的患者大部分为稳定性冠心病患者，患者总体一年事件率很低只有不到3%，对目前临床广泛ACS患者的指导意义仍需要进一步的试验来证明。

     TWILIGHT研究将弥补这一空白，该研究是一项在缺血高危患者中比较3个月DAPT后替格瑞洛单药和标准DAPT的有效性与安全性的研究，拟纳入9000例患者，其中中国患者1100余例，该研究结果即将在今年底的美国经导管心血管治疗学术会议(TCT)上公布。相信该研究也会给PCI术后P2Y12受体抑制剂单药治疗提供指导意义。

     总结

     新型抗血小板药物的出现，能克服传统药物的不足，让患者更多获益。随着他汀类药物、支架技术、支架质量等方面的不断改进，我们需要重新思考ACS的抗血小板治疗策略。在循证学依据的基础上，充分对患者的出血和缺血风险进行评估，制定出个体化抗血小板治疗方案是基本原则。

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