静脉结合术前化疗治疗局部进展期胃癌的临床价值——专访李国立教授
2019/7/15 17:12:37卡路里 中国医学论坛报
我国胃癌发病率较高，新发胃癌病例占全球胃癌患者数量的50%左右，且绝大多数为进展期胃癌，因此提高进展期胃癌的治疗效果是中国临床医生亟待解决的难题。越来越多的临床实践与研究证实，手术对胃癌的治疗效果有限，治疗效果并非与手术范围的无限扩大成正比。为进一步提高胃癌治疗效果，以手术为主的综合治疗应运而生，术前化疗也因此成为目前胃癌临床研究的重要内容。
解放军东部战区总医院李国立教授于2002年率先探索动静脉结合术前化疗模式，用于治疗局部进展期胃癌，在临床应用方面积累了很多临床经验，使大量局部进展期胃癌患者获益，其中包括很多传统方法难以治疗的患者。2014年，李国立教授联合其他多位国内专家组织开展了随机双盲多中心临床试验——SVOSA研究，旨在进一步明确动静脉结合术前化疗对局部进展期胃癌患者的疗效与安全性获益。近日，本报对李国立教授进行专访，请他围绕动静脉结合术前化疗方案应用的始末、SVOSA研究的开展情况及临床意义等话题进行了分享。
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局部进展期胃癌是临床治疗的重点与难点
李国立教授在采访中指出，目前我国胃癌治疗的形势较为严峻。其一是胃癌的发病率居高不下，多年来一直占我国恶性肿瘤发病率的第二位。其二是进展期胃癌患者多。来自中国胃肠肿瘤联盟的数据显示，在全国较大医院的早期胃癌患者占比不到20%，大部分患者都是进展期或晚期胃癌，其中绝大部分患者又为局部进展期胃癌。尤其是局部进展期胃癌，因其局部浸润和转移均较严重，在细胞水平上常常超出外科医生可以实施的手术范围，是临床治疗的重点与难点。其三，对进展期胃癌的治疗尚无理想的方法，手术的效果几近极限，药物治疗的有效率也很有限。因此临床上需要探索更好的治疗方法，这在我国显得更为迫切。
术前化疗有望显著降低局部进展期胃癌复发风险
临床上，最可能从术前化疗中获益的是局部进展期胃癌患者。对这部分患者，手术范围的扩大既不能进一步提高疗效，又增加手术创伤。通过术前化疗，有望将胃癌的浸润与转移控制在可实施的手术范围以内，提高手术治疗的效果，降低术后复发风险。因此，这部分患者是适宜接受术前化疗的重点人群。目前，局部进展期胃癌患者的5年生存率远不足50%，因此，理论上50%以上的局部进展期胃癌患者都应成为术前化疗的对象。“手术范围是有限的，但胃癌的进展却是无限的，把无限进展的胃癌控制在有限的手术范围内。”这就是术前化疗的内涵。
然而，常规给药途径的术前化疗的临床接受度并不高，原因就是其治疗效果有限，而不良反应较大。李教授表示，这也是他为何致力于探索动静脉结合术前化疗治疗进展期胃癌的重要原因之一。如果动静脉结合术前化疗方案能够有效且相对安全的用于进展期胃癌，将对改善患者预后具有重要意义。
动静脉结合术前化疗的理论基础和临床应用优势
李教授表示，他最早接触到动静脉结合的化疗方案是在1994年的日本访学期间。2002年底，李教授开始在国内局部进展期胃癌患者中探索动静脉结合术前化疗的使用。
动静脉结合化疗，是指把浓度依赖性药物(局部浓度越高治疗效果越好，如奥沙利铂、表阿霉素等)通过动脉运输至胃癌局部，同时把时间依赖性药物(覆盖时间越长治疗效果越好，如5-FU)通过静脉或口服覆盖患者全身。通过不同的给药途径，使两类药物的药理作用得到最大限度的发挥，从而提高术前化疗的疗效。李教授表示，这是不同于传统静脉给药的一种模式，就如针对胃癌腹膜播种，在全身给药不甚理想的情况下，临床上探索出腹腔化疗，通过局部给药以图提高疗效。全身给药的术前化疗对局部进展期胃癌的疗效也很有限，所以我们探索动静脉结合的给药模式。腹腔化疗以全身化疗的原则为鉴，但又有其特点，临床上多选用可以长期存留在腹腔内的药物进行腹腔化疗，并非都是全身化疗所推荐的一线药物。动静脉结合的术前化疗亦如此，选用为动脉局部注射的药物应是局部作用很强、同时具有可靠安全性的浓度依赖性药物，而非完全依赖全身化疗所推荐的一线药物。药物经动脉注射于癌肿所在的局部后经门静脉回流，恰是胃癌的血行转移途径，经淋巴回流又恰是胃癌淋巴转移方向，在强化了局部作用的同时又覆盖了胃癌常见的转移途径。既不同于全身化疗，又不同于单纯的动脉灌注化疗。
李教授表示，该方案中所使用的药物均是临床常用的化疗药物，通过优化给药途就能使治疗效果得到显著提升是该治疗方案的一大优势。从2002年至今，李国立教授带领东部战区总医院的医生团队已将此治疗方法用于约500例患者，实践表明，很多接受该治疗方案的患者生存期得到明显延长。
SVOSA研究——从循证角度力证动静脉结合术前化疗的科学性及获益
李国立教授团队通过将这一方案用于大量局部进展期胃癌患者，使患者显著获益。为进一步验证动静脉结合术前化疗的科学性及获益的循证医学依据，使更多患者受益，2014年李国立教授联合国内多位专家，在相关医疗机构的支持下，开展了多中心临床试验：SVOSA研究(SV：口服S1+静滴奥沙利铂，SA：静滴S1或局部动脉注入奥沙利铂、表阿霉素及VP-16；O：or，或者)，旨在比较动静脉结合术前化疗与常规给药途径的术前化疗方案的差别。
2018年12月，在北京肿瘤医院、天津肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、江苏省医院、苏州大学第二附属医院、辽宁省肿瘤医院等的协助下，SVOSA研究完成病例入组。初步结果提示，与常规给药途径相比，动静脉结合术前化疗方案显著提高了治疗的有效率(78% vs. 47%)。除有效率外，患者生存期及生存率是更为重要的评估指标，今后一定作好随访时间相关工作，主要的研究结果将在2年内公布。
在不良反应方面，SVOSA研究提示，动静脉结合术前化疗的患者在治疗后，因局部动脉用药浓度较高，2天内可能具有稍高的恶心、呕吐发生率，但与对照组相比无显著差异。此外，因动静脉结合术前化疗方案的静脉用药剂量更低，因此全身不良反应方面呈现更低的趋势。
1. 影像学评价为完全缓解(CR)的病例：
2. 影像学评价为部分缓解(PR)的病例：
3. 影像学评价为病情稳定(SD)的病例：
4. 影像学评价为病情进展(PD)的病例：
5. 动静脉结合的术前化疗组(SA)与全身给药的术前化疗组(SV)有效率比较：
动静脉结合术前化疗的临床应用特点及未来发展方向
李国立教授在采访中表示，临床中很多局部进展期胃癌患者发病年龄较轻，在社会和家庭中担负着重要的责任，所以胃癌对社会的危害还是很大的。动静脉结合的术前化疗模式对于探索更优化的术前化疗方案，提高手术治疗效果，对改善病人生存、减少复发风险具有重要意义。而且，该方案所选用的化疗药物均是临床中常用的基本化疗药物，患者经济负担较轻，更容易接受。此外，SVOSA研究除研究结果本身带来的临床意义外，其在用药途径的优化组合方面也为很多其他治疗药物的应用带来新的启示，包括一些新治疗药物的应用。李教授还指出，动静脉结合的术前化疗需要专业医生操作动脉插管给药，因此医院科室间的良好协作，对充分发挥该化疗方案的临床价值也非常重要。
关于未来，李国立教授主要分享了三方面计划。第一，在进行SVOSA研究的过程中，他们发现动静脉结合术前化疗方案用于恶性程度更高的胃癌患者疗效更优，因此未来将针对这部分患者展开更多探索。第二，未来可将其他治疗药物引进该治疗方案以进一步提高疗效。第三，将动静脉结合术前化疗方案的优势人群进行更为精准的定位，并从病理层面明确患者手术合适的手术范围。因此，李教授指出，未来还有更多的问题需要探索，更多的临床研究需要开展。
SACN.OXA.19.07.8100 有效期截至2021年1月
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