大师启示录（四） | RAS基因的常规检测是晚期mCRC精准治疗的前提
2019/9/23 17:45:23 中国医学论坛报
大师启示录
RAS基因状态能够预测表皮生长因子受体(EGFR)单抗靶向药物的疗效，这一发现是开创转移性结直肠癌(mCRC)靶向个体化治疗先河的里程碑事件。随着“精准医学”在肠癌领域的不断发展，CRYSTAL、FIRE-3和CALGB 80405等大型临床研究结果让我们对RAS基因预后和疗效预测价值有了更加深入的了解，现在我们已经确切得知RAS基因突变是mCRC患者抗-EGFR单抗治疗的预测因素。2019年6月29日，抗-EGFR单抗的代表药物——西妥昔单抗迎来了全球上市15周年纪念日，预计到今年年底，因西妥昔单抗治疗获益的肠癌患者数将突破百万!
西妥昔单抗在2018年被纳入我国医保目录，并在2019年9月被国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准mCRC一线治疗适应证，这意味着爱必妥在我国肠癌治疗药物布局中的地位被进一步强化。鉴于此，对抗EGFR单抗疗效具有重要预测作用的RAS基因检测问题更加受到临床专家关注。国内多位肠癌领域权威专家接受采访，对肠癌患者RAS基因检测的现状和未来发表了各自的意见。
(以下按姓氏首字母排序)
毕锋教授四川大学华西医院
在西妥昔单抗未进入医保目录之前，由于治疗费用较高，部分患者由于经济原因放弃了抗-EGFR单抗治疗，也间接影响了RAS基因检测的普及度。西妥昔单抗进入医保后，患者的经济负担被减轻，mCRC患者基因检测的推广和普及也随之成为必然。但基因检测本身也存在费用较高问题，在基层的推进仍成问题。总之，对于经济条件较好、有医保的肠癌患者，应推荐尽早进行基因检测，以指导制定个性化治疗方案。
白莉教授解放军总医院
目前我国RAS/BRAF基因常规检测普及率不高，且有地区差异，这与患者经济条件、认知水平和医生观念等因素有关。早期基因检测可以为晚期mCRC患者一线选择靶向治疗提供可靠依据，对患者的生存获益至关重要。
如何促进基因检测常规化是值得思考的重要问题。首先，由于基因检测费用较高，且目前还未纳入医保，因此解决患者经济负担尤为重要；其次，下级医院医生对于基因检测的重要性认识不足，应做好相关知识宣传与普及。
刘天舒教授复旦大学附属中山医院
西妥昔单抗的适用人群有一定的特征，这也是在分子层面进行的患者特征细化。目前，国内关于西妥昔单抗的临床证据均源自对RAS、BRAF野生型mCRC患者的研究，因此，晚期mCRC患者接受西妥昔单抗治疗之前进行基因检测非常必要。目前，西妥昔单抗已经被纳入我国医保目录，但基因检测还没有进入医保支付范围，未来如果此部分费用也能够被医保覆盖，必定会进一步促进西妥昔单抗的临床使用，尤其是在一线治疗中，会给那些有可能转化为手术治疗的患者预后产生深远影响。
刘云鹏教授中国医科大学附属第一医院
有观点认为进行RAS基因检测的前提是计划使用西妥昔单抗治疗，实际上这种观点并不准确，因为RAS基因检测本身对患者预后的判断有很大参考价值。
RAS基因检测会快速、科学、精准化指导晚期mCRC的治疗，例如筛选西妥昔单抗适用人群等，随着未来更多靶向药物的应用，RAS基因检测也会给新的组合治疗提供依据。由于费用限制、医生及患者观念等原因，在实际临床工作中RAS基因检测并未广泛开展，普及推广工作势在必行。
沈琳教授北京大学肿瘤医院
基因检测能够指导晚期mCRC患者治疗药物的选择，亦与患者的治疗预后息息相关，临床亟需提高RAS基因检测率。然而，目前能够进行RAS、BRAF基因检测的中心并不多，因此应该向医院病理科等相关检验科室推广基因检测技术、积极寻求外部合作，同时控制基因检测费用，解决经济层面问题，从而加快基因检测技术的发展和普及。
徐建明教授解放军三〇七医院
基因检测对mCRC治疗方案的制定具有决定意义，其价值毋庸置疑。然而基因检测公司或医院病理科的检测技术尚存很多不规范之处，例如对于判断基因突变类型的cut-off值，不同检测单位标准并不统一，这可能导致基因检测结果存在差异，使基因检测的重要性被低估。因此，建议各基因检测机构进行数据共享，统一标准。此外，由于基因检测费用较高，会给患者带来一定经济负担，应该加快推进其进入医保的进程，使患者有更多机会做基因检测，尽早制定个性化的最佳治疗方案、最大延长生存获益。
徐瑞华教授中山大学附属肿瘤医院
基因检测可以为肠癌患者提供更精准的治疗方案，这也是精准医学所探求的最重要方向。近年来，我国的基因检测技术取得了长足进步，但实际上尚有很多晚期mCRC患者未进行基因检测。
“让患者不错失使用好药的机会”是医生的职责所在。确认晚期mCRC患者的基因背景是选择最佳治疗方案的前提，因此应推动基因检测作为晚期mCRC患者的常规检查。然而，基因检测所涉及的费用较高问题仍待解决；医生的意识与医疗行为习惯的转变也将对基因检测有重要影响。
袁瑛教授浙江大学医学院附属第二医院
基因检测对mCRC患者治疗方案的制定乃至全程管理至关重要，对mCRC患者常规进行KRAS、NRAS、BRAF及微卫星检测在《CSCO结直肠癌诊疗指南》中早有体现。在部分综合性医院，肠癌患者的RAS基因检测已常规化。但全国性调研数据显示，RAS基因检测并没有得到广泛普及，特别是在基层医院仍需进一步推广落地。
张苏展教授浙江大学医学院附属第二医院
《中国临床肿瘤学会 (CSCO ) 结直肠癌诊疗指南 》推荐mCRC患者进行RAS、BRAF基因检测，此外，还建议检测错配修复基因，因为其状态可能与免疫治疗疗效相关。CHEK2基因的检测在指南中没有被明确推荐，但对于RAS、BRAF全野生型患者，如果西妥昔单抗治疗效果不佳，这可能与CHEK2基因突变有关，检测证实后可以采用相应的治疗手段。
临床医生希望患者尽可能多的进行的基因检测，从而为治疗方案的制定提供更多“线索”，但随之检测费用会大大增加，因此在临床工作中需要综合平衡疗效和费用问题。
周爱萍教授中国医学科学院肿瘤医院
临床RAS基因检测率不理想，背后的一个重要原因是抗-EGFR单抗药物可及性问题，大多数患者，尤其是基层、偏远地区的患者认为即使接受RAS基因检测，后续也无法使用西妥昔单抗治疗，造成RAS检测没有必要的认识误区。西妥昔单抗已在2018年纳入了我国医保目录，目前已成为RAS野生型mCRC患者的基本治疗手段，因此RAS基因检测应该尽快纳入临床常规检测范畴。
实际上，RAS基因检测在一些大、中型肿瘤中心和医院已经普及，尤其对晚期mCRC患者，在治疗前了解其基因状态已经成为常规。但在偏基层的单位地区，仍要宣传、强调RAS基因检测的意义。
▼往期精彩回顾▼
大师启示录(三) | 西妥昔单抗是RAS野生型mCRC一线治疗的基石
大师启示录(二) | 西妥昔单抗纳入医保目录近一年，充分解决临床“燃眉之急”
大师启示录(一) | 由中国发起的TAILOR研究夯实西妥昔单抗mCRC一线治疗地位
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