识破“隐形的杀手”——一文速览非酒精性脂肪性肝病的诊断方法
2019/10/17 17:01:07 中国医学论坛报
施军平 教授
主任医师、教授、博士生导师
杭州师范大学附属医院副院长
杭州市转化医学研究所所长
肝脏是一个没有感觉神经的脏器，被称作“沉默的器官”。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的一类慢性肝脏疾病，其特点是通常没有什么特异的临床症状，不痛不痒，但却是很多代谢性疾病的危险因素，是一个不折不扣的“隐形杀手”。目前，NAFLD 已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病，亦是我国健康体检肝生物化学指标异常的首要原因。
早期诊断，早期干预
让NAFLD无处遁形
就疾病预后而言，单纯脂肪肝(NAFL)常常被认为是良性的，肝脏进展相对缓慢；然而，当NAFL进展至NASH，有15%～25%的患者在10～15年内可进展为肝硬化。在NAFLD漫长病程中，NASH是NAFL发生肝硬化的必经阶段。因此，准确诊断NAFLD患者的脂肪变程度、炎症和纤维化程度，识别进展性肝纤维化和NASH对于确定治疗时机、方法以及判断预后具有重要意义。
识破“隐形杀手”的蛛丝马迹
——NAFLD的诊断方法
NAFLD的诊断首先要排除乙醇(酒精)滥用、遗传代谢性疾病、药物或毒物等导致肝脂肪变的其他病因，同时有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据作为参考。
病理学诊断
目前肝组织活检是诊断NAFLD的“金标准”，有助于评估肝脏病变程度、明确肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。但此技术为微创检查，可能引起不良反应如疼痛(5%～20%)等，出血等严重并发症发生约为0.1%～0.2%；因此用于日常随访往往不易被患者所接受；同时取样组织仅占肝脏体积的1/5000，存在一定的抽样误差，故限制了其在临床上的普遍应用。
NAFLD病理学特征为：肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变、伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。①若肝细胞脂肪变>5%，可伴有轻度非特异性炎症，无肝细胞气球样变，则定义为NAFL；②若肝细胞脂肪变>5%，伴有小叶内炎症和肝细胞气球样变，伴有或不伴肝纤维化，则定义为NASH。
无创诊断方法
随着医学技术的革新，各种无创检查在NAFLD评估中发挥越来越重要的作用，包括影像学、血清学检测方法，因具有无创、重复性强、操作简便等优点，对NAFLD的诊断具有重要价值。
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影像学检查
影像学检查可用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在肝硬化可能。
(1)B超 是临床最常用和首选的筛查方法。因其具有安全无创、价格低廉、操作简单等优点，适合在各级医疗机构使用。缺点是诊断准确性对检查者的个人判断依赖程度高，普通B超量化脂肪含量困难。B超诊断脂肪肝的敏感性为67%，特异性为77%，对于肥胖患者超声检查的灵敏性和特异性仅为49%和75%。当肝脂肪变程度少于30%超声则难以检出，依赖B超可能会漏诊25%～33%脂肪肝患者。
(2)瞬时弹性超声成像技术(FibroScan、FibroToch)是建立在超声诊断基础上的快速、非侵袭性测量肝脏硬度的新技术，定量肝脏脂肪的准确性较高，能够检出5%以上的肝脂肪变，易于操作，即时出结果，价格低廉，可重复检测。不足之处在于，容易受到BMI、年龄、肋间隙、皮肤-肝包膜距离、腹水、内脏脂肪等多种因素影响，具体分界值尚无统一标准，未来需要进一步的研究。目前该技术广泛应用于各种慢性肝病的临床诊断。
(3)CT检查 CT平扫可有效地检测脂肪肝，不受腹部脂肪和结肠等含气脏器的干扰，可清晰显示肝、胆、胰的形态和结构。测量CT值虽可对肝脏脂肪变性程度做出粗略分级，但单纯测定肝脏CT值不能准确检测肝内脂肪含量，往往需与其他检查联合应用。CT的另一个缺点是费用高、有放射性，不能作为常规筛查和随访的方法。
(4)磁共振(MR)检查 该方法的优点是无放射性，对软组织分辨率高，可在分子水平对肝内脂肪进行检测和量化，对脂肪肝早期诊断的准确性较高，在鉴别早期肝纤维化和进展性肝纤维化方面有较高的诊断意义。
磁共振成像质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)以及基于1H-MRS的氢质子密度脂肪分数值(MRS-PDFF)能够精确检出5%以上的肝脂肪变，缺点是花费高、不易于操作，难以普及。
磁共振弹性成像(MRE)利用一种特殊的磁共振技术，通过评价机械波在组织中的传播，从而提供组织弹性信息。MRE已经在临床上被用来评价慢性肝病患者的情况，是一种安全、可靠、无创、未来可能代替肝脏活检对肝纤维化进行分期的新技术。
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血清学检查
常规进行肝生化检查、血脂全套、空腹血糖、糖化血红蛋白、OGTT，必要时检查胰岛素、C肽及胰岛素抗体、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、脂联素等。
(1)肝脏酶学指标 大部分患者往往依靠丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或无意间B超检查提示弥漫性脂肪肝而疑诊为NAFLD。ALT是肝细胞损伤最敏感的指标之一，NAFLD可以导致长期的ALT升高，但是也有相当比例存在显著组织学病变的NAFLD或NASH患者ALT水平正常。ALT水平升高对于诊断NASH的敏感性和特异性分别为45%和85%。研究显示NAFLD/NASH的肝脏病理变化如炎症、气球样变性和纤维化与肝酶水平无关，表明轻-中度增高的肝酶水平不能用于评估NAFLD严重程度。尽管ALT用于诊断NAFLD存在一定的局限性和漏诊率，考虑到经济原因及方法学的普及程度，ALT仍是筛查NAFLD的首选生化指标。
(2)血清生化学标志物寻找新的血清生化学标志物成为当前的研究热点，研究最为广泛的一种新诊断 NASH的生物标志物是细胞角蛋白18(CK-18)片段。研究表明，NASH患者血清CK-18 M30水平明显高于NAFL患者，血清ALT和CK-18水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH。
除了CK-18，其他血清标志物也可以反应炎症进展和肝细胞坏死程度，如铁蛋白、瘦素、脂联素等，但是这些指标因所受干扰因素较多，还存在争议，只可作为NASH诊断方法的补充。
近年来发现miRNA在NAFLD或NASH诊断中也显示出一定的应用价值，其中miR-34a与脂肪变和活性的相关性最强，其对NASH的诊断价值优于ALT和CK-18。
(3)NAFLD预测模型 由于单个血清学标志物诊断效能不高，易受混杂因素干扰以及检测试剂质量等原因，利用多个生物学标志物和人体学指标进行综合评估的NAFLD预测模型应运而生。
脂肪肝指数是目前全球应用较为广泛的一个脂肪肝预测模型，包含BMI、腰围、血清甘油三酯(TG)和 γ-谷氨酰转肽酶(GGT)4个指标，诊断NAFLD的灵敏度和特异性分别为87%、86%。主要作为影像学诊断脂肪肝的替代工具，或用于流行病学调查和某些特殊的临床情况。
许多因素可以影响NAFLD患者肝纤维化的动态变化，应用临床参数和血清纤维化标志物不同组合的多种预测模型，可粗略判断有无显著肝纤维化和进展期肝纤维化。其中NAFLD纤维化评分(NFS)的诊断效率可能最高，NFS低于阈值评分下限(-1.455)可排除晚期纤维化的敏感性和特异性分别为75%和58%。NFS识别大于0.676，则其识别存在晚期纤维化的敏感性和特异性分别为33%和98%。遗憾的是，现有的肝纤维化无创预测模型不符合诊断准确性报告标准(STARD)。
全面评估，重视代谢和心血管危险因素对于NAFLD患者预后的影响
NAFLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，其疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。NAFLD的评估除了包括定量肝脂肪变和纤维化程度，还应判断有无代谢和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤以及是否合并其他原因的肝病。
疑似 NAFLD 患者需要全面评估人体学指标和血清糖脂代谢指标及其变化。鉴于心血管事件是影响 NAFLD 患者预后的主要因素，所有 NAFLD 患者都应进行心血管事件风险评估。
NAFLD需要早期筛查，早期诊断，早期治疗。在对于NAFLD进行评估的基础上，应同时评估代谢相关危险因素。NAFLD诊断的“金标准”是肝组织学检查，因其有创、价格昂贵、依从性不高，目前临床和流行病学研究主要采用无创方法，包括血清肝酶学检测、腹部超声、瞬时弹性成像和血清生物标志物、纤维化评分。这些方法可用于进展期肝纤维化或肝硬化低风险人群的非侵入性检查，如果联合使用生物标志物或评分和瞬时弹性成像可能进一步提高诊断准确度，早期识别出NAFLD，使其在临床专家眼前无处遁形。
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