浅谈NSAIDs在多模式镇痛中的临床应用
2019/11/6 17:01:21 中国医学论坛报

     本文作者

    

    冯 艺 教授

     北京大学临床医学博士教授、博士生导师

     北京大学人民医院麻醉科、疼痛医学科主任

     中华医学会麻醉学分会全国委员

     中华医学会麻醉学分疼痛学组副组长

     中国医师协会麻醉分会常委

     中华医学会疼痛学分会常委

     中华医学会疼痛学分会创伤与术后慢性疼痛学组组长

     麻醉科医生是天生的“镇痛医生”,在初始制定患者手术麻醉方案时,就要开始计划患者术后的镇痛方案,这是手术室麻醉医生向围术期麻醉医生迈进的重要一步。

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     术后镇痛的现状

     01镇痛不充分影响患者预后

     围手术期医学不断向更有效、更安全、更舒适的医疗服务发展,重点在于更好地改善患者满意度和预后。美国横跨20年的3项疼痛发病率调研结果显示,患者术后镇痛不足现象普遍存在。术后疼痛如果不能在早期被充分控制,则可严重影响患者术后恢复,降低满意度,甚至转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛[1]。2007年,发表在《中国疼痛医学杂志》的一项研究,纳入了516例开胸行肺叶切除或食管癌切除患者。研究显示,与充分镇痛相比,术后镇痛不充分组可显著增加心肺并发症的发生率,高达31%(P<0.005)[2]。可见有效的术后镇痛不但减轻患者的痛苦,也有利于患者的快速康复。

     02单用阿片镇痛的核心问题

     对于阿片类药物的应用临床医生及患者一直存在顾虑,但镇痛效果确切、操作简便的优势仍使其成为术后疼痛治疗方案的基石。然而,单独应用阿片类药物往往镇痛不充分,除导致阿片相关呼吸抑制的发病率增高外,还有其他相关的显著副作用以及阿片类药物的滥用问题。2005年,一项发表在Br J Anaesth上的研究表明,术后单独应用阿片类药物引发各系统不良反应,如出现恶心、呕吐、皮疹、镇静作用及尿潴留。尤其是镇静的发生率,在肌内注射和患者自控给药(PCA)两种方式下,可分别达到53.7%和56.5%[3]

     此外,阿片类药物能促使中枢敏化及诱导痛觉过敏,称为阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)。OIH系指不同类型的阿片类药物经短期或长期应用后对正常痛刺激反应性增高,阿片类药物镇痛效应的敏感性降低,出现反常性疼痛。此现象已经被多项临床观察和基础研究所证实[4-5]

     多模式镇痛——围术期镇痛的新理念

     01多模式镇痛的理论基础

     术后疼痛(postoperative pain)是手术后即刻发生的急性疼痛,包括躯体痛和内脏痛。术后疼痛的发生是炎症反应和神经损伤共同作用,其传导过程包括转导、传递、感知和调控4个方面。转导是将神经c纤维和Aδ纤维受到的刺激(损伤,炎症)的伤害信息传入脊髓,而传递则将疼痛信号从脊髓上传至大脑皮层获得感知。通过抑制或减少疼痛的转导、传递和感知,增强对疼痛的调控,便构成多模式镇痛的理论基础[6]

     多模式镇痛的基石是“区域阻滞技术”,即不同镇痛药物与镇痛方法作用于这个过程的不同位点,因此联用不同类型的镇痛药物或不同的镇痛方法能够起到“1+1>2”的作用(图1)。

    

     图1多模式镇痛的理论基础:硬膜外阻滞即将局麻药注入硬膜外腔,阻滞脊神经根,暂时使其支配区域产生麻痹。阿片类药物仅阻断中枢痛觉传导,不能抑制外周炎症反应;N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在脊髓疼痛处理中起着重要作用,依靠受体激活导致神经系统出现过度兴奋状态并增加疼痛的感觉。NMDA受体拮抗剂通过抑制中枢敏化而缓解疼痛。非甾体类抗炎药(NSAIDs)可抑制外周致痛的炎症因子,同时减少中枢COX-2表达上调以抑制中枢痛觉敏感[7]

     2016年,美国疼痛学会(APS)发布的APS/ASRA/ASA术后疼痛管理指南指出,临床医生应当为患者提供多模式镇痛方案(强推荐,高质量证据)[8]。多模式镇痛是伤害性疼痛镇痛的必然趋势。

     02 多模式镇痛的方案

     联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法,是术后最常见的镇痛方式。

     镇痛方法的联合应用:主要指局部麻醉药切口浸润(区域阻滞或神经干阻滞)与全身性镇痛药(静脉或口服,NSAIDs或阿片类)的联合应用。国内外指南/共识推荐,神经阻滞联合NSAIDs是术后镇痛的主要方式之一[9-11]

     镇痛药物的联合方案:①阿片类/曲马多+对乙酰氨基酚;②对乙酰氨基酚+NSAIDs;③阿片类/曲马多+NSAIDs等。我国2017版《成人手术后疼痛处理专家共识》指出,多模式镇痛中NSAIDs使用常规剂量,节约阿片类用药达20%~50%[11]。因此在多模式镇痛中联合应用NSAIDs的优势突出。

     03指南要求术后应按时镇痛

     PCA是术后常用镇痛方式,具有起效快、无镇痛盲区、血药浓度相对稳定、可通过冲击剂量及时控制爆发痛,具有用药个体化、患者满意度高等优点,是目前术后镇痛最常用和最理想的方法,适用于手术后中到重度疼痛。静脉PCA不主张使用芬太尼等脂溶性高、蓄积作用强的药物,且最好不用背景剂量,以达到满意的镇痛效果,并减轻可能发生的副作用。目前,我国多部指南、共识都推荐术后采用按时镇痛、持续控制疼痛,即根据药物的代谢时间,定时给药,维持平稳有效镇痛的血药浓度,减少传统按需镇痛给患者带来的疼痛体验[12]

     不拘泥于既往,国内外专家对COX的认识在不断更新

     NSAIDs是外科患者术后多模式镇痛的基础药物,具有解热、镇痛、抗炎作用,主要作用机制是抑制环氧合酶(COX)和前列腺素(PG)的合成。NSAIDs分为非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂,前者代表药物包括氟比洛芬酯、布洛芬等,后者包括帕瑞昔布、塞来昔布等。

     “COX”近十年热点问题主要聚焦于炎症,疼痛、胃肠道保护、肾脏调节作用及心血管风险。既往认为,COX-1为结构型,主要存在于血管、胃、肾等组织中,一般情况下COX-1浓度在体内保持稳定,参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节;COX-2是经刺激迅速产生的诱导酶,它催化合成的前列腺素参与炎症反应[13]。近年来随着相关研究的不断更新,人们对COX有了全新的认识。多项研究表明[14-17],COX-1可能参与炎症反应,介导疼痛发生过程。而早在2005年,就有研究表明:胃肠组织生来就有COX-1和COX-2的表达[18]。Satoh H等的研究认为,COX-1和COX-2对十二指肠黏膜均具有保护作用[19]。另外,早期多研究证明,肾组织生来就有COX-1和COX-2的表达[20-25]。同时期研究亦证实,COX-2参与肾脏生长发育[26-29]。因此,COX-2可能也参与调节肾素表达,抑制COX-2可能会增加急性肾损伤风险[30]。因此,COX-1和COX-2在参与炎症反应、疼痛进程、胃肠保护、肾功能调节能等方面功能重叠。

     另外,研究发现,仅抑制COX-2可能会打破“促进/抑制血栓”的平衡[31]。2013年,Bhala N等发表在 Lancet上的一项大型荟萃分析显示,与安慰剂相比,昔布类显著增加患者的心血管风险,达37%(RR=1.37,P=0.0009)[32]。2017年一项Meta分析指出,具有心血管风险的患者围术期建议使用非选择性NSAIDs[33]。2016 APS指南指出:在选择镇痛方案时应综合考虑药物镇痛治疗效果、胃肠道/肾脏副作用以及心血管风险来选择镇痛方案。

     氟比洛芬酯用于多模式镇痛

     《中国胸外科围手术期疼痛管理专家共识(2018版)》指出氟比洛芬酯是唯一可以入泵的NSAIDs[34]。《成人手术后疼痛处理专家共识(2017版)》推荐氟比洛芬酯的最大日剂量为250 mg/天。多项研究表明,术前、术中、术后足量使用NSAIDs,镇痛效果更优。一项研究纳入400例接受腹腔镜手术患者,按1∶1的比例分为两组,术前10 min分别接受0.75 mg/kg和1 mg/kg氟比洛芬酯,结果显示,1 mg/kg组患者术后2h、6h、12h疼痛评分(VAS评分)均显著低于0.75 mg/kg组(p<0.05)[35]。另一项研究纳入156例患者随机分为观察组(n=78)和对照组(n=78)。观察组给予舒芬太尼和氟比洛芬酯,根据氟比洛芬酯使用剂量观察组进一步分为A组(50 mg,n=39)和B组(100 mg,n=39);对照组仅使用舒芬太尼镇痛,三组均缝皮前静注药物。结果显示,观察组与对照组的镇静、镇痛效果均良好,其中观察B组最优(P<0.05)[36]。此外,2011年一项发表在临床麻醉学杂志的研究纳入112例行腰椎间盘减压融合术、胸腔镜肺叶切除术患者,随机分为氟比洛芬酯(F1组、F2组、F3组)和对照组(C组)。术后镇痛泵:F1、F2、F3组分别为舒芬太尼100 μg+氟比洛芬酯1、2、3 mg.kg-1.d-1;C组舒芬太尼100 μg。结果表明,氟比洛芬酯术后足量入泵可显著增强镇痛疗效(P<0.05)[37]。此外,氟比洛芬酯多模式镇痛可降低阿片类镇痛药用量,减少不良反应,并可显著抑制手术患者的术后OIH[38-39]

     小结

     围术期疼痛管理具有挑战性,有效的疼痛治疗至关重要。镇痛不足可导致住院时间延长、术后不良反应发生率升高、患者满意度降低等。多模式镇痛方案的重要原则是NSAIDs为术后镇痛基础用药,尽量减少阿片类药物的使用,以减少阿片类药物引起的不良反应。NSAIDs药物已经经历百年,成为缓解众多疾病的利器,但百年间人们仍不断在优化和探索,最初人们对于COX的概念也许过于简单,结合最新的循证证据,全新认识COX,将为权衡用药提供依据。

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