2018年十大心脏病学故事

2018年十大心脏病学故事
2018/12/19 20:09:28 医学论坛网

     导语

     美国医生眼中的2018十大心血管事件

     作者：荷塘月影

     来源：医学论坛网心血管

     John M. Mandrola医生说：我一直很喜欢当医生，阅读、写作和思考让医学更加充满魅力，对于读者、听众和老师，我要说声谢谢他们的支持，对于那些不同意我的人，我要说，请继续保持你们的意见，异议和辩论对于医学教育来说是好事。

     1.Apple Watch——把健康戴在手上

     基于两项未发表的研究，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Apple进入医疗领域。“必须从某个地方开始。”太平洋西北地区CHI-Franciscan Health 的Gopi Dandamudi博士说，Apple Watch的心电图程序启动了筛查疾病的宏大实验。

     这个实验最引人注目的部分不是它的规模，而是它的领先地位，它让患者而不是医生来监测心电图，这是医景网主编Eric Topol所谓的“创造性颠覆医疗”吗[1]？

     我喜欢Apple产品，但我对心电图应用感到悲观。辉煌的进步使心脏病人处在一个很好的时代，但对于没有心脏病的人来说，与医疗软件互动不是很好的体验。可以预测，恐惧、按服务付费模式、负担过重的临床医生以及对心律正常变化认识不足等因素，将导致短期内医源性伤害呈海啸般爆发[2]。

     2.社区高血压治疗——理发师帮你降血压

     非医学专业人士主导改善健康的效果，在高血压领域表现明显，已故的Ron Victor从众多高血压随机试验得出结论：“血压未经控制的男性黑人理发店顾客，理发师对其进行健康引导加上药物治疗，可以产生更好的降压效果。”[3]

     该论述不足以描述效果，来看数字：健康教育干预组，患者收缩压平均下降27.0 mmHg(降至125.8 mm Hg)，对照组收缩压平均下降9.3 mm Hg(降至145.4 mm Hg)；干预组平均血压降低幅度高21.6 mmHg(95%置信区间，14.7-28.4 mmHg; P<0.001)。

     另一项人群随机试验——FAITH试验，证实了以社区为中心促进健康的有效性[4]。FAITH试验显示，与6个月的常规健康教育相比，非医学专业人士的激励访谈和生活方式干预可使血压显著降低。

     在我看来，美国医疗现状最糟的是不公正，富裕的人群过度医疗，服务不足的人群例如黑人，却遭受着像高血压这类容易治疗疾病不必要的困扰。理发店降血压的天才之处在于，它显示了新型医疗模式的可行性。Ron Victor和Anthony Reid留下了伟大的遗产，我们需要继续这项工作。

     3.阿司匹林初级预防的失败——神药不“神”了？

     今年，三项大规模随机对照试验(RCT)将100mg阿司匹林与安慰剂对比，观察阿司匹林对于健康人群预防心脏病的作用，发现神药并不“神”。

     ASCEND试验在7年之内纳入了15,000多名糖尿病患者，发现阿司匹林使心脏事件减少了1.1%，但大出血增加了0.9%[5]。

     为期5年的ARRIVE试验招募了12,500多名存在心脏病中度风险的患者，观察到心脏事件无明显差异，但阿司匹林组胃肠道出血的风险增加了两倍[6]。

     ASPREE试验中19,000多名老年人接受了将近5年的随访，阿司匹林并没有延长无残疾的生存率，并且出血率更高，死亡率高出1.5%，差异有统计学意义[7,8,9]

     这种逆转给了我们两个教训：(1)不要给没有心脏病的人群使用阿司匹林。(2)临床试验的重要性。

     更好的基线疗法(他汀类药物)与心脏事件发生率的长期下降相关，使得任何疗法都难以显示出益处。临床需要采纳某些证据时，需要参考更新的试验。

     4. MitraClip不确定性

     今年发表的两项试验报告使用MitraClip装置经皮修复继发性二尖瓣反流(MR)的结果完全不同。

     为期12个月的MITRA-FR试验显示，死亡或心力衰竭住院治疗的复合主要结果无差异[10]。为期24个月的COAPT试验表明，心衰住院治疗的主要终点绝对风险降低了32%，死亡率(次要终点)降低了17%[11]。

     MitraClip的支持者用四个论点解释了这些差异：COAPT中的治疗方法更具侵略性，这意味着它招募了非常棘手的患者；COAPT招募患有更严重的MR和更少心室扩张的患者; COAPT试验的手术并发症较低(8.5% v.s. MITRA-FR试验的14.6%)；并且操作者在减少MR方面更有成效，残余MR为3例以上(5% v.s. 17%)。

     我并不认为这两项试验中的患者有所不同。基线特征显示患者平均特征相似， MR分级和左心室尺寸很难精确，两个试验对照组的1年死亡率接近：MITRA-FR试验为22.4%，COAPT试验为23.2%，达到平衡。

     心脏装置的真相是，一旦获得批准并可以报销，乐观的心脏病专家就会使用它们。尽管数据仍可疑，但请看看Watchman的使用情况。关于MitraClip的错误可能是一个巨大的错误。在扩大该装置的适应症之前，FDA监管机构应该等待另外两项试验的数据出来：MITRA-FR试验的2年结果和RESHAPE-HF试验的结果，这是继发性MR患者使用MitraClip的第三项RCT。

     5.停下来思考方法的不确定性

     许多变量会影响研究结果。从研究提出的问题、入选标准、排除标准、对照组和研究终点，都是明显影响因素。我曾以为数据分析就是死记硬背，一组数据一个结果。我错了。

     弗吉尼亚大学的Brian Nosek博士团队证明，对同一组数据进行分析可能会产生不同的效果[12]。

     《多个分析师，一个数据集》(Many Analysts, One Data Set)论文撰述了29支经验丰富的研究者团队来分析一个大型数据集，以回答一个简单的问题：

     足球裁判是否更有可能将红牌给予黑皮肤犯规的球员？

     他们发现每个团队在分析数据方面都会做出独特的选择，三分之二产生统计上积极结果，三分之一为负面结果。

     鉴于“大数据”即将到来的革命，以及大多数医学科学开启频率论技术(例如P值)的事实，这种先前未被认可的差异对于临床医生来说非常重要。

     也许我们正处于数据分析变革的前沿，今年4月，斯坦福大学的John Ioannidis博士赞成将医学研究中的显著性P值从0.05降至0.005[13]，他认为这是一个临时解决方案，直到采用更持久的数据分析解决方案。

     下次当你看到一个很小的效果差异，接近0.05的P值，或试验的终点发生变化时，请再次审视Nosek的观点。

     6.ISCHEMIA试验、心理作用和减法焦虑

     正在进行中的ISCHEMIA试验，在今年改变了试验终点引起争论，给了心脏学界一些教训。

     ISCHEMIA试验比较了经皮冠脉介入治疗(PCI)及药物治疗与单纯药物治疗对稳定性冠脉疾病患者的策略效果，最初的试验计划通过测量两个硬终点(心血管死亡和心梗MI)来吹嘘疗效。

     ISCHEMIA的设计和规模(5000多例)使其成为稳定冠心病患者PCI的终极检测。该试验的关键特征是持续批评COURAGE试验[14]：即，所有患者都必须存在应激试验中度(或重度)缺血。

     1月份，因为试验基本完成招募，ISCHEMIA研究人员将主要终点修改为复合终点(心血管死亡、非致死性心梗、复苏心脏骤停或不稳定型心绞痛或心衰住院)。

     这一变化在原始方案中有所描述，是在独立数据委员会的指导下完成的，防止低事件率导致的效力不足的必要条件[15]。

     这条新闻让我想起一则最具临床意义的评论之一，《信念疗愈和减法焦虑》”[16]提到，伦敦帝国理工学院的Christopher Rajkumar等人解释了人类信仰系统如何影响决策，从而使非盲法试验产生了具有偏倚证据的终点。

     两项血流储备分数试验[17,18]显示，告诉患者他们的生理测试没有动脉阻塞这个简单行为，就可以显著改善患者的症状。例如，在DEFER试验中，在生理报告显示没有血管堵塞的情况下，报告胸痛的患者从88%减少到54%。

     启示：心理作用可以帮助人们感觉更好。

     “减法焦虑”作用则相反，如果医生认为PCI可以治好患者，那些没有接受PCI的患者就会感到焦虑。

     Rajkumar及其同事指出了积极的FAME-2试验，其中复合终点不是由MI或死亡驱动，而是由药物治疗组(或没有置入支架组)血运重建率较高驱动。

     启示：我们的信念可以胜过证据，并削弱无偏见试验的能力。

     7.鱼油终于胜利了

     近80项研究表明鱼油补充剂未显示出任何益处[20]，但是哈佛大学的Deepak Bhatt博士公布了令人惊讶的REDUCE-IT试验[19]。

     在REDUCE-IT试验中，高剂量(4g/d)纯化的二十碳五烯酸使甘油三酯水平高的患者主要心脏事件减少了近5%。复合终点的所有组分都显著降低。同样值得注意的是，这些患者接受他汀类药物治疗，低密度脂蛋白胆固醇水平中位数为74至76 mg/dL。

     业界对REDUCE-IT试验有三方面的质疑：一是它的特殊性质，二是获益机制不明，三是人们对矿物油安慰剂危害的担忧，这与非高密度脂蛋白胆固醇、高敏C-反应蛋白和载脂蛋白B的明显增高有关。

     我的观点是，提纯的鱼油和剂量以及高甘油三酯患者的选择足以解释结果。在一次采访中，牛津大学Jane Armitage教授认为REDUCE-IT试验适用于约30%甘油三酯水平增高的患者，她让我想起医生经常忘记的事情：降低甘油三酯的最佳方法是饮食和运动，处方鱼油可能很昂贵。会影响鱼油的使用。

     8.调低氧气

     当人们生病时，会努力为机体获取各种营养，我总是强调别忘了氧气，这看起来很简单，缺氧是很糟糕的。

     麦克马斯特大学的研究人员证明我错了。

     他们对25项随机对照试验进行荟萃分析和系统评价，纳入了16,000多名患有败血症、危重病、卒中、创伤、心梗或急诊手术的患者，与保守策略相比，自由氧控制策略与死亡率增加有关[21]。

     纳入随机对照试验的低异质性和荟萃回归分析显示，使用较高浓度氧气的试验具有较高的死亡率，增强了对结果的信心。

     两条消息：氧气过多导致的损害机制是由于自由基、炎症，还是延迟识别恶化的患者并不重要。重要的是，较高剂量的氧气会引起损害，我们应该做出改变。

     这种惊人的逆转也证实了临床中使用证据的价值，它提醒我们已故物理学家Richard Feynman的智慧：“首要原则是你不能欺骗自己，自己是最容易被愚弄的。”

     9.关于PREDIMED撤回的好消息

     从心脏健康整体来看，我们吃的食物比任何药物或器械都重要。然而，营养方面的证据，并没有得到坚实的科学数据支持。令人眼花缭乱的众多观察研究中，一项被称为PREDIMED的随机试验 [22]作为良好的营养科学脱颖而出。

     2013年，PREDIMED试验的作者报告说，地中海饮食补充坚果或橄榄油，与普通西班牙饮食相比，可使心血管事件发生率降低30%。PREDIMED试验被引用2100多次证实了它的影响力。

     今年《新英格兰医学杂志(NEJM)》因英国麻醉师John Carlisle发现随机化不规范而撤回并重新发布了一份经过修订的PREDIMED研究[23]，愤世嫉俗很容易[24]，但我同意即将卸任的NEJM总编Jeff Drazen博士的观点：“PREDIMED审核后没有改变任何结论，应该提高公众对科学的信任，而不是打击它。”

     原因如下：John Carlisle在分析基线特征以评估充分随机化的工作，向研究人员和期刊编辑提出了一个重要的教训。此外，PREDIMED研究者对这些问题的处理堪称典范，他们调查了这个问题，给出了明确的信息，然后进行了有力的统计分析，以解释不规则的随机化问题。虽然新的分析可能削弱我们对地中海饮食益处的信心，但这个故事提高了人们对科学的信心。

     10.房颤消融问题依然存在

     在2018年，两项大型随机对照试验阐述了房颤消融的严重后果，这么多证据问题可以澄清了吧？我不这么认为。

     CASTLE-AF试验将约360名患有心衰和房颤的患者分配到消融或药物治疗[25]。消融与任何原因或因心衰恶化住院治疗导致死亡的主要结果相对减少38%相关，这意味着绝对值降低16%，需治数(NNT)为6。消融将总体死亡率降低了47%(13.4% v.s. 25%)。

     虽然这看起来令人印象深刻，仍需要谨慎，因为试验在达到预定目标之前终止，失访的患者数量很大，因此主要分析是基于少数事件。CASTLE-AF试验的外部有效性也有限。入组患者平均64岁，大多为男性，左心室射血分数中位数为32%，20名年龄较大、病情较重，并且由于太虚弱不能耐受侵入性手术。

     梅奥诊所的Douglas Packer博士在5月份公布了AF消融对比药物治疗的CABANA试验，但该论文尚未发表。2200例症状性房颤患者和至少一种危险因素的RCT中，消融组死亡、中风、出血或心脏骤停的复合终点率降低14%，但不具有统计学意义。

     关于CABANA的辩论通过接受的治疗进行分析，这明显有利于消融。因为药物治疗的许多患者交叉到消融组，问题是如何将非显著的意向治疗结果与超积极的治疗分析对比。

     参考文献：

     1.Topol E. The Creative Destruction of Medicine. Basic Books; 2013.

     2.Mandrola J, Foy A, Naccarellia G. Screening for atrial fibrillation comes with many snags. JAMA Intern Med. 2018 Oct 1;178(10):1296-1298.

     3.Victor RG, Lynch K, Li N, et al. A cluster-randomized trial of blood-pressure reduction in black barbershops. N Engl J Med. 2018;378:1291-1301.

     4.Schoenthaler AM, Lancaster KJ, Chaplin W, et al. Cluster randomized clinical trial of FAITH (Faith-Based Approaches in the Treatment of Hypertension) in blacks. Circulation Cardiovasc Qual Outcomes. 2018;11:e004691.

     5.Bowman L, Mafham M, Stevens W, et al. ASCEND: A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes: characteristics of a randomized trial of aspirin and of omega-3 fatty acid supplementation in 15,480 people with diabetes. Am Heart J. 2018;198:135–144.

     6.Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10152):1036-1046.

     7.McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of aspirin on all-cause mortality in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018;379:1519–1528.

     8.McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018;379:1509–1518.

     9.McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of aspirin on disability-free survival in the healthy elderly. N Engl J Med. 2018;379:1499–1508.

     10.Obadia JF, Messika-Zeitoun D, Leurent G, et al. Percutaneous repair or medical treatment for secondary mitral regurgitation. N Engl J Med. 2018;379:2297–2306.

     11.Stone GW, Lindenfeld J, Abraham WT, et al. Transcatheter mitral-valve repair in patients with heart failure. N Engl J Med. 2018;379:2307–2318.

     12.Silberzahn R et al. Many analysts, one data set: making transparent how variations in analytic choices affect results. Adv Methods Practices Psychol Sci. 2018;1:337–356

     13.Ioannidis JPA. The proposal to lower P value thresholds to .005. JAMA 2018;319:1429–1430.

     14.Boden WE et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007;356:1503–1516.

     15.Hochman JS, Maron DJ. Letter by Hochman and Maron regarding article, "'Faith Healing' and 'Subtraction Anxiety' in Unblinded Trials of Procedures: Lessons From DEFER and FAME-2 for End Points in the ISCHEMIA Trial." Circulation Cardiovasc Quali Outcomes 2018;11:e004742.

     16.Rajkumar CA, Nijer SS, Cole GD, et al. 'Faith healing' and 'subtraction anxiety' in unblinded trials of procedures. Lessons from DEFER and FAME-2 for end points in the ISCHEMIA trial. Circulation Cardiovasc Qual Outcomes. 2018;11:e004665.

     17.De Bruyne B, Fearon WF, Pijls NHm et al. Fractional flow reserve–guided PCI for stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2014;371:1208–1217.

     18.Bech GJ, De Bruyne B, Pijls NH, et al. Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis: a randomized trial. Circulation. 2001;103:2928–2934.

     19.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. Published online November 10, 2018.

     20.Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, et al. Omega‐3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(7).

     21.Chu DK, Kim LH, Young PJ, et al. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2018;391:1693–1705.

     22.Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368:1279–1290.

     23.Estruch R, Ros, E, Salas-Solvado J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med. 2018;378:e34.

     24.Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia. 2017;72:944–952.

     25.Marrouche NF, Brachmann J, Andresen D, et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med. 2018;378:417–427.

     编译自：Mandrola's Top 10 Cardiology Stories of 2018

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