外泌体与肿瘤转移有关
2019/1/14 16:49:20 医学论坛网
导语
动物实验揭示了肿瘤转移的帮凶
作者:荷塘月影
来源:医学论坛网肿瘤
图片:来自小鼠的内皮细胞(蓝色/灰色)肿瘤化疗释放的外泌体(红色)(图片来源:theScientist)
(theScientist报道)化疗之后肿瘤没有缩小的患者,更容易发生癌症转移。
动物实验表明,对于某些耐药性癌症,化疗反而促进癌症转移。
2018年12月31日发表于《自然细胞生物学》杂志的一项研究显示,乳腺癌小鼠抵抗性肿瘤分泌的细胞外囊泡与化疗后癌症转移有关,并且在化疗之后,转移的可能性增加。
洛杉矶洛杉矶理工学院癌症生物学家Michele De Palma是研究者之一,他说:“我们惊讶地发现,化疗促进了囊泡介导的转移过程,这非常违反直觉。”
多种细胞可以分泌细胞外囊泡,其中具有特定体积的被称为外泌体,通过身体内的循环被送到靶标细胞。
研究人员怀疑,外泌体参与了肿瘤病灶播种到远处成为新病灶的过程。
麻省总医院和哈佛医学院的癌症免疫学家Mikael Pittet与此项研究无关,他说:“外泌体携带肿瘤信号分子,在脂膜的保护下,可以在体内长距离移动,并在远处产生影响。”
既往研究已经将肿瘤细胞外泌体与小鼠模型的癌症转移联系起来。
但这项研究旨在探索化疗是否可以改变外泌体的分泌或内容物,及其导致转移的潜在影响。
该研究检查了耐药性肿瘤。De Palma说:“我们希望把重点放在患者身上,这类患者为数不少,很多患者都有耐药性。”
目前接受化疗的患者不必担心,因为药物的益处仍然超过潜在的副作用。
研究者给予小鼠两种常用的新辅助化疗药物:乳腺癌手术切除前用于缩小肿瘤的药物——紫杉醇和阿霉素,以治疗化疗抗药性乳腺癌小鼠,作为人类该种疾病的模型。
他们观察到小鼠发生肿瘤转移并分泌更多的外泌体,比没有治疗的抗药性癌症动物分泌的更多。
科学家从化疗的肿瘤中分离出外泌体,发现它们装载了一组称为膜联蛋白A6的蛋白质。
对这些外泌体用荧光蛋白标记,可以观察它们在体内的位置。研究者看到外泌体进入肺的内皮细胞,而乳腺癌通常会扩散到肺部。
Pittet说:“用这些药物治疗小鼠时,发现囊泡是不同的。“不同之处在于这些囊泡可能比没有治疗时造成的伤害更大。”
研究人员将化疗肿瘤的外泌体与肿瘤细胞一起,注射到原本没有肿瘤的小鼠体内时,观察到外泌体引起了转移。
为了测试膜联蛋白A6蛋白质的重要性,科学家们对癌细胞进行了调整,使它们仍能分泌外泌体,但没有膜联蛋白,将这类外泌体与癌细胞注射给小鼠时,小鼠的肺转移病灶减少。
研究人员研究肺组织发现,外泌体可能通过另一种诱导单核细胞的蛋白质,帮助肿瘤从原发病灶转移到肺部。
De Palma解释道:“这些都是坏细胞,单核细胞帮助循环癌细胞在肺脏形成转移灶。”研究人员设计了一种小鼠模型,使其不能产生这种单核细胞,发现转移灶没有增加。
多项试验以不同方式将化疗促进抵抗型乳腺癌发生扩散的方式连接起来。
假想其机制是药物促使抵抗型肿瘤将膜联蛋白A6蛋白质包装成在血流中运输的外来体。外泌体将“货物”运送到肺部,“坏角色”单核细胞帮助种植新的肿瘤病灶。
在完成动物实验之后,研究人员观察了新辅助药物治疗的乳腺癌患者血液。
他们看到,接受化疗之前大多数患者的囊泡中,存在膜联蛋白A6蛋白质隆起!
然而,由于六名患者的样本量太小,“不能说明膜联蛋白是促转移因子,我们只知道它出现在了转移的场景里。”De Palma说。
冷泉港实验室癌症生物学家Mikala Egeblad不参与这项研究,她说:“这是非常有趣的数据,虽然是初级的,人们可以从细胞外囊泡释放的发现,来考虑生物标志物,预测谁可能不会对新辅助化疗产生反应。”
De Palma说,未来可以证明这些结果是否与人们相关,但需要长期随访,因为乳腺癌转移可能需要10年或更久的时间。
“我们的论文并没说化疗不好、化疗危险。”De Palma说。相反,它研究了肿瘤适应的机制。已经接受化疗的患者不要担心,因为这些药物的益处仍然超过潜在的副作用。
奈尔医学院的细胞生物学家和肿瘤学家David Lyden认为,这项工作为改善患者的治疗提供了几条途径,例如阻断单核细胞或这一过程中涉及的一种蛋白质,“也许这是最好的疗法,总会有改善的方法。”
参考文献:
I. Keklikoglou et al., “Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models,” Nature Cell Biology, doi:10.1038/s41556-018-0256-3, 2018.
原文:Exosomes Linked to Cancer Spread from Chemo-Resistant Tumors in Mice
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