ASCO最强肝癌汇总：肝癌的局部治疗和免疫联合治疗
2019/6/13 17:30:00 医学论坛网
肝癌是全身性疾病，目前肝癌的治疗呈现多手段联合的综合治疗和MDT治疗模式。手术治疗、介入治疗和射频消融治疗等都只是肝癌全程治疗中的部分治疗手段。肝癌的全身治疗还包括抗病毒治疗、以索拉非尼为代表的靶向药物治疗和PD-1单抗为代表的免疫治疗。但是免疫治疗单药有效率有限，今天小编就给大家汇总下今年ASCO报道的肝癌的局部治疗以及肝癌的免疫联合治疗最新进展。
一
肝癌局部治疗篇
1.SURF研究：手术对比射频消融治疗小肝癌， RFS率相近
小肝癌(sHCC)是单发肿瘤直径≤3cm的肝癌，一般预后较好。sHCC的主要治疗方法包括肝移植(LT)、肝切除术(HR)、射频消融(RFA)和经导管动脉化学栓塞(TACE)。外科手术(SUR)切除和射频消融(RFA)都是公认的单结节小肝癌根治性治疗方案。该研究对比SUR和RFA作为一线方案治疗原发性HCC的疗效。
该研究入选日本国内49家中心的308例原发性HCC患者，按照1:1随机分为SUR治疗组(n=145)，RFA治疗组(n=148)，两组基线特征基本相当。无患者在围手术期死亡。主要终点是无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)；次要终点包括治疗后1、3、5年的肝功能、首次复发类型、严重不良反应。
研究发现，在中位5年随访期间，接受SUR和RFA治疗的患者3年RFS分别为49.8%和47.7%(HR=0.96，P= 0.793)。
入院和治疗时间，RFA组均显著优于手术组：
对于<3cm的小肝癌，SUR和RFA均是目前安全可靠的根治性治疗手段，具有相近的RFS率。
2.TACE + RFA VS TACE治疗BCLC B期 HCC患者，显著延长OS
该研究纳入110例来自中山医院肝癌研究所的超出米兰标准的中期 HCC患者(单个肿瘤直径5-7cm；3-5个直径小于5cm的多发结节)，随机分配至TACE+RFA 组(n=55)和TACE组(n=55)。主要终点为总生存期(OS)；次要终点是无进展生存期(PFS)、至疾病进展时间(TTP)和最佳客观缓解(BOR)。
结果发现，主要研究终点OS：TACE+RFA vs TACE组 为29个月vs 18个月。
次要研究终点PFS：1年、3年和4年PFS：TACE+RFA组和TACE组分别为47.3%、27.2%和21.7%与35.6%、15.3%和11.4%(P=0.04)。
亚组分析，AFP≤400，肿瘤大小<5cm的患者更易从联合治疗组获益。
中位TTP和BOR：TACE+RFA组为15.7个月和69.1%，TACE组为12.4个月和40.0%(P=0.004)。
1年、3年和4年生存率：TACE+RFA组和TACE组分别为97.2%、67.9%和59.4%与84.0%、46.7%和37.3%(P=0.008)
对于超出米兰标准的中期(BCLC B期)肝细胞癌患者，TACE+RFA在改善肿瘤缓解和总生存期方面优于TACE。
3.TACE治疗肝癌的疗效不佳的预后因素分析
BCLC B期HCC患者使用TACE治疗已被证明可以显示生存获益。然而目前并不确定，若疾病进展，哪些患者会从再次TACE获益，而哪些需要改行全身治疗。本研究的目的是确定TACE疗效不佳的预后因素。
该研究纳入176例不可切除肝癌患者，治疗前45%为I-II期，35.8%为BCLC A期,37.5%为的BCLC B期，24.4%为的BCLC C期;71%为Child-Pugh A期，19%存在肝外扩散，10.8%有血管浸润，10.8%有癌栓。TACE中位治疗次数为2(1~6)。
该研究的分析因素主要是BCLC B期、Child-Pugh评分、血管浸润(VI)、肿瘤栓塞(TT)、AFP水平、6个月内TACE治疗次数等。
中位总生存期(mOS)为38个月(m) (95%CI 30-51)；
自TACE治疗初始计算mOS为31m (95%CI 25-42)。
AFP升高(>400)与mOS降低相关(25m vs. 35m, p=0.041)；
同样，TT的存在与不良预后相关(25m vs. 37m, p=0.015)；
VI(19/176：V1-2；4/176：V3-4)提示预后更差(25m vs. 35m, p=0.014)。
在6m内进行3次或3次以上的TACE导致更差的总生存结局 (25m vs. 51m, p = 0.001)。
AFP升高(>400)、癌栓以及6个月内需要3次或3次以上TACE治疗似乎是接受TACE患者mOS较短的独立预测因素。
二
免疫联合策略治疗肝癌成为大势所趋
1.大惊喜!O+Y联合二线治疗晚期肝癌患者获益，ORR为31%
ASCO大会报道了CheckMate -040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗(Y药)用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果。
患者随机接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序贯NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三组的ORR分别为32%，31%，31%，mOS分别为22.8个月，12.5个月和12.7个月，安全性可接受。
2.PD-L1单抗Durvaluamb联合雷莫芦单抗后线治疗HCC患者，DCR为61%
ASCO大会报道了一项雷莫芦单抗联合I药后线治疗mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。未出现非预期的毒性，副反应可控。
3.国产PD1联合FOLFOX4或GEMOX化疗一线治疗肝癌，DCR为79.4%
ASCO大会报道了一项2期研究，纳入34例未接受过系统治疗的晚期HCC(肝细胞癌)患者，给予恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗(3 mg/kg，静滴)，联合经典的FOLFOX4方案(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)或GEMOX方案(吉他西滨+奥沙利铂)治疗。
结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间(TTR)为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间(mDoR)尚未达到。中位PFS为5.5个月。
4.PD-L1单抗Avelumab联合阿西替尼一线治疗肝癌，ORR高达31.8%
Avelumab是PD-L1单抗，阿昔替尼是一种对VEGF受体1/2/3具有选择性抑制的酪氨酸激酶抑制剂。VEGF Liver 100(NCT03289533)研究是一项评价Avelumab联合阿昔替尼治疗初治HCC患者的安全性和疗效的1b期临床研究。该研究纳入22例晚期/转移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W联合阿昔替尼 5 mg BID，治疗直至进展、出现不可接受毒性或退出研究，研究终点包括安全性和客观缓解率。
根据RECIST和mRECIST分别有15例(68.2%)和16例(72.7%)患者观察到肿瘤缩小，ORR分别为13.6% (95%CI，2.9%-34.9%)和31.8% (95%CI，13.9%-54.9%)，数据截止时尚未获得OS数据。
最常见的3级治疗相关不良事件(TRAE)(≥10%)为高血压(50.0%)和手足综合征(22.7%)，未见4/5级TRAE。免疫相关AE (irAE)(≥10%)为甲状腺功能减退(31.8%)和甲状腺功能亢进(13.6%)，未见3级irAE。无患者因TRAE或 irAE中止治疗。
5.可切除HCC围手术期，O药单药或O药联合ipilimumab，pCR率为29%
HCC中手术切除伴随着高复发率，目前尚无有效的新辅助或辅助治疗。本研究是一项评估O药(A组)或O药联合ipilimumab(B组)作为可切除HCC患者术前治疗的随机、II期探索性研究。该研究共纳入17例患者(A组8例，B组9例)，14例患者可评价。其中A组患者给予O药240 mg，每2 周一次，共6周；B组患者同时接受ipilimumab 1 mg/kg治疗，每6周一次。在最后一个治疗周期后4周内进行手术切除。患者在切除术后继续接受辅助免疫治疗达2年。
研究发现，可切除HCC围手术期进行免疫治疗，pCR率为29%，其中4/14例患者观察到病理学完全缓解，其中A组和B组各2例。安全性良好，未出现手术切除延迟。
分割线
最后，除了上面报道的研究结果，本次ASCO大会上也发布了正在进行的重要三期随机对照研究的设计及主要研究终点，如PD-1抗体Pembrolizumab联合仑伐替尼对照仑伐替尼的三期研究(LEAP-002)及PD-L1抗体Atezolizumab联合卡博替尼对照索拉非尼的三期研究(COSMIC-312)设计及主要研究终点，介于前期研究的PD-1/L1抗体联合抗肿瘤血管生成剂令人振奋的结果，期待这些三期对照研究获得理想效果。
参考文献：
2019 ASCO abstract
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