后他汀时代，血脂如何管理？｜OCC 2019
2019/6/16 17:48:26 医学论坛网
回顾一下胆固醇与ASCVD 100多年的精彩故事，我们大致可以分为三个时代。
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ASCVD的三个时代
动脉粥样硬化心血管疾病首先是由2013年美国血脂指南推出的疾病群概念，这个疾病群的核心病因即血脂异常。其机制是脂蛋白颗粒沉积在血管壁形成斑块，最后引起心血管事件。2017年EAS再发共识，点名道姓将ASCVD病因直指LDL-C，再次明确LDL-C是ASCVD的关键致病因素，以此作为临床治疗指南的制定依据，并有助于监管机构指导新药审批。一项在NEJM发表的文章认为动脉粥样硬化病因学治疗能带来解剖和功能的双重获益，而药物治疗能逆转斑块改善缺血。
回顾一下胆固醇与ASCVD 100多年的精彩故事，我们大致可以分为三个时代。
第一个是危险因素的探索时代，即他汀前时代。
这个阶段的主要内容是在诸多危险因素中确立核心干预靶点。其代表性事件即为Framingham研究，其主要成果是胆固醇学说与LDL-C首要靶标的确立。
第二个是LDL-C目标探索时代，即他汀时代。
这个时代主要是在核心靶点的基础上探索理想水平，其代表性事件即他汀5个里程碑与PROVE-IT/TIMI22研究，实现了他汀问世与LDL-C目标值的分层管理。
第三个则是LDL-C完美管控时代，即后他汀时代。
主要是在理想水平探索的基础上完善控制能力。期间Fourier研究进行了调脂机制的全面完善，并提出LDL-C“低一点，好一点”的思路。
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血脂指标与目标值的新认识
现在我们仍然有无法解释的临床问题，那么处于他汀后时代的我们，在血脂领域应如何前行？
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血脂领域传统和衍生性新指标的意义
传统指标包括TC、LDL-C、非HDL-C、HDL-C、Lp(a)、TG、ApoB、ApoA-I，这些已经是我们非常熟悉的指标，对这些指标，我们可以进行再分析。举个例子，现在的一个热点是Lp(a)代谢异常与心血管疾病的关系，它的代谢我们是清楚的，它的合成方式、分泌方式都与动脉粥样硬化有关。孟德尔随机化研究证实Lp(a)与LDL-C均系动脉粥样硬化的致病因子。从而启发我们对Lp(a)的新认识，即降低Lp(a)与降低LDL-C同样重要，在降低CVD风险方面具有相似的等效性。研究也表明，终生LDL-C水平降低1.0mmol/L相当于终生Lp(a)水平降低101.5mg/dL，都可以将终生冠心病风险降低50%。另一项研究也提示，Lp(a)可以预测糖尿病前期/糖尿病患者心血管事件。
血脂衍生指标和新指标包括TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C、apoB/apoA1、HDL-C/apoA1、TRL-C、氧化的LDL等。举个例子来看，在LDL-C浓度相同的情况下，动脉粥样硬化的风险却不尽相同，研究发现小颗粒LDL越多，则AS风险越大。那么这就给我一个启示，在测量时不仅要测量LDL的含量，也要测量它的颗粒数。
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LDL-C靶标的下限阈值及管控
他汀前时代与他汀时代已形成非常充分的证据链，明确了LDL-C是动脉粥样硬化的致病因子。HPS研究开启了“低一点好一点”的新探索，研究发现在LDL-C>100mg/dl时，使用辛伐他汀能将心血管疾病风险降低26%，而在LDL-C<100mg/dl时，冠心病患者使用他汀使LDL-C降到60mg/dL时仍然获益，心血管病风险下降22%。之后，PROVE IT-TIMI22研究事后分析发现，将LDL-C降到70mg/dL以下，相比将LDL-C降到70mg/dL以上，患者累积再梗和冠脉死亡的发生率显著更低，点燃了人类挑战LDL-C70mg/dL的靶标的欲望。2010年一项荟萃风险也显示，与非强化治疗相比，强化他汀治疗进一步降低LDL-C水平，MACE风险再降低15%。2014年另一项荟萃分析也显示，LDL-C<50mg的患者CVD风险更小。JUPITER研究发现对并不是高危的人群进行一级预防，使用他汀将LDL-C降至<50mg/dL也能有更好的获益。
胆固醇吸收抑制剂为探索更低LDL-C带来机遇。这类药物问世以后，IMPROVE-IT研究率先催生LDL-C走向更低的基本方向，研究发现联合使用辛伐他汀与依折麦布，可使受试者LDL-C下降到接近55mg/dl的水平，在这个水平下心血管事件进一步降低10%。这是首个证实LDL-C低一点好一点的前瞻性临床研究。REAL-CAD研究则通过随机对照试验，发现对日本患者使用4mg匹伐他汀较1mg显著降低MACE发生率，且未增加不良反应，首次在亚太人群中证实LDL-C低一点好一点。
随着LDL-C目标值不断下调，新的疑问也随之产生，当我们设立低于当前指南推荐的LDL-C靶目标值，是否有更多心血管获益且安全性良好呢？
Q1我们是否有能力进一步降低LDL-C？
除了他汀和依折麦布，我们又发现了LDL-C靶标探索中的新靶点：PCSK9，这是一种流动的蛋白，降低LDL受体。随后，PCSK9抑制剂以惊人的速度进入市场，为探索LDL-C目标值迈向更低水平再添利器。人类管理LDL-C水平的能力从此跨入以不同机制调脂药物联合、出现极低LDL-C为特征的新时代。FOURIER研究发现他汀+胆固醇吸收抑制剂+PCSK9单抗显著降低LDL-C。ODYSSEY研究发现使用同类产品Alirocumab治疗，临床结局基本相近。FOURIER研究的亚组分析也发现将LDL-C降至<10mg/dl能更显著降低心血管事件。
Q2更低的LDL-C水平是否安全？
那么在极低的LDL-C水平存在哪些潜在风险呢？FDA要求对于使用PCSK9抑制剂、LDL-C<25mg/dl的患者密切监测潜在的不良反应，包括神经肌肉与认知功能异常、忧郁与自杀、新发糖尿病、性激素紊乱、维生素缺乏、眼疾与白内障、感染与肿瘤等。
一方面，我们现有的证据，包括之前提到的IMPROVE-IT亚组分析发现，LDL-C<30mg/dl未增加不良反应。FOURIER研究的结果也显示，使用PCSK9抑制剂使LDL-C降至10mg/dl仍然安全。EBBINGHAUS研究发现PCSK9抑制剂将LDL-C降至极低也未见认知影响。
另一方面，有研究发现PCSK9无意突变虽使LDL-C水平降低，但存在糖尿病发生增加。为了回答这个问题李建军教授团队进行了一项荟萃分析，结果显示PCSK9抑制剂短期治疗不增加新发糖尿病。另一项研究则认为，PCSK9抑制剂对血糖的影响与基因类型有关。
总体来说，我们认为临床获益的LDL-C水平暂无下限阈值。2016ESC/EAS血脂异常管理指南中指出：心血管疾病随着LDL-C降低而呈剂量依赖性降低；LDL-C降低程度越大，心血管风险降低的幅度即越高。LDL-C降低相关获益并非为他汀类药物治疗所特有。但仍无法回答对于LDL-C来说多低才是太低。美国脂质学会提出设想，人体血液中的LDL-C检测值是否可以为零？这是未来值得我们探索的。
03
ASCVD二级预防：LDL-C的未来展望
1降LDL-C治疗将逐渐步入初级预防。
2不同机制降LDL-C药物的联合应用将成为常态，而提高LDL-C综合管理能力将成为重点。
3LDL-C目标值可能走向更低。
2017ESC STEMI新指南将LDL-C目标定为70mg/dl，2018年AHA指南回归LDL-C水平70mg/dl为阈值。这也是考虑到仍然需要更多的研究来支持更低阈值的安全性及有效性。在未来的几年，可能会将LDL-C的目标定为40mg/dl。
4未来危险分层与LDL-C划分会更为细致
现已提出超高危人群的定义，包括多个严重ASCVD事件史、1个严重ASCVD事件史伴多个高风险因素、1个严重ASCVD事件史伴多个风险增强因子。2018新指南也提出一个新的概念：风险增强因子，这是我们可以探讨的。随着各个学科的发展，我们会有更新的技术从不同角度来划分危险因素，这是我们设立更低LDL-C的临床背景，能更好地指导我们把控LDL-C水平。
ASCVD二级预防的大趋势简单概括就是手段向上、目标向下，而LDL-C理想目标值的探索仍在路上!
本文首发：医学界心血管频道
本文整理：周雅
责任编辑：匡小辉
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