LDL-C过低增加脑出血风险，降脂需谨慎！
2019/8/10 19:36:48青歌 医学论坛网
道路千万条，安全第一条，降脂不规范，亲人两行泪。
“百年胆固醇理论”奠定了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是动脉粥样硬化的罪魁祸首的理论依据，他汀的问世为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的防治带来了划时代的意义，目前国内外多项权威指南均将“降低LDL-C水平”视为降低ASCVD风险的首要靶标，他汀类调脂药物仍为临床一线选择。
近年来业内开始逐渐接受胆固醇“低一点更好”(lower is better)的理念，随着前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂的面世，这一理念也迎来许多来自外界的挑战和质疑。近期《神经病学(Neurology)》杂志发表的两篇研究接连对此发难：一称“LDL-C过低女性脑出血风险倍增”，二曰“LDL-C水平过低增加脑出血风险”。诸君如何看？
接下来先跟笔者一起来粗览一下这两篇研究：
首先是4月份发表于《Neurology》的一篇临床研究，其结果显示：
LDL-C水平<70 mg/dL的女性发生脑出血的风险是LDL-C水平为100-130 mg/dL的女性的2.17倍。
该研究为一项前瞻性队列研究，共纳入参加女性健康研究中的近2.8万名女性受试者，在平均19.3年的随访中，共发生了137例出血性脑卒中，LDL-C水平<70 mg/dL者出血性脑卒中发生率为0.8%，而LDL-C水平≥70mg/dL的女性为0.4%，其中最常见的是颅内出血(ICH，n=85)，其次是蛛网膜下腔出血(SAH，n=43)。经校正混杂因素后，研究者发现，LDL-C水平与脑出血风险之间存在U型曲线关系：与LDL-C水平为100-129.9 mg/dL的患者相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者发生出血性卒中的风险是其的2.17倍(95%CI:1.05-4.48)；LDL-C水平≥160 mg/dL时，脑出血风险也呈升高趋势，但并无统计学意义。
图1: LDL-C水平与出血性脑卒中风险
然后再来看看7月初刚发表于《Neurology》上的另一篇研究怎么说。
本研究也是一项前瞻性队列研究：
研究方法：该研究共纳入约9.6万名无卒中、心肌梗死、癌症病史的受试者，受试者平均年龄在51.3岁，分别在2006、2008、2010、2012年评估受试者的血清LDL-C水平。
研究结果：在9年随访期间中共发生753例ICH事件。其中LDL-C水平为70-99 mg/dL和≥100 mg/dL的受试者发生ICH的风险相似。相反，LDL-C水平<70 mg/dL的受试者发生ICH的风险显著高于LDL-C水平为70-99 mg/dL的受试者：LDL-C水平为50-69 mg/dL时，脑出血风险为其1.65倍(95% CI :1.32-2.05)，LDL-C水平<50mg/dL时为其2.69倍(95%CI:2.03-3.57)。
研究结论：研究提示LDL-C水平<70 mg/dL的患者脑出血的风险增加，但当LDL-C水平超过70 mg/dL，这种风险关联反而不显著。
是不是颠覆你的想象？胆固醇过低者脑出血风险增加，那该如何是好？
01
辩证思考，寻求中庸
总的来看，以上研究结果并不会改变目前的临床实践，但传达出一些讯息：
LDL-C水平较低的人可能相对不那么健康，从而更易于发生脑出血；
对于存在动脉粥样硬化性心脑血管疾病和出血性卒中风险患者的理想LDL-C范围仍需不断探索；
对积极强化降低LDL-C(如应用PCSK9抑制剂)的长期安全性提出了挑战与担忧。
关于胆固醇和脑出血，以下引用河北省人民医院副院长郭艺芳教授的辩诉(胆固醇太低会增加脑出血的风险吗？)：
“
郭教授认为存在即合理，从哲学上胆固醇“越低越好”肯定是错误的。在漫长的生命进化过程中，人类体内保留了胆固醇，就说明这是生命所必需的。大量研究表明，胆固醇参与了胆汁形成、多种激素合成以及组织构建等多种生理过程，血管壁的构建同样需要胆固醇的参与。
因此有理由推测，如果体内胆固醇水平太低，血管壁的组织结构将会受到不利影响，发生出血性事件的风险将会增高。从理论上讲胆固醇水平过低可能可能对人体健康产生某些不利影响，所以降胆固醇治疗并非“越低越好”。
然而，否认“越低越好”的理念不等于否认“低一些更好”。迄今为止所完成的多项强化降胆固醇试验，仍未探及LDL-C的低限。现有研究证实，在ASCVD患者的LDL-C低于1 mmol/L时继续降低胆固醇水平仍会有进一步获益。
这就是说，将LDL-C降低至1 mmol/L是安全且有效的。2017年美国临床内分泌医师协会(AACE)与美国内分泌学会(ACE)联合发布的血脂异常管理与动脉粥样硬化预防指南指南建议将极度高危患者的LDL-C水平控制在1.4 mmol/L(55 mg/dL)以下，这是基于现有研究证据所做出的推荐建议，是有循征医学基础的。
”
最新的2018年美国胆固醇指南(以下称新版胆固醇指南)中也指出当前降脂原则的大体是“lower is better”(承认但不强调)，“1850”仍是目前降脂的主旋律[即对于ASCVD极高危的患者，LDL-C应降至1.8 mmol/L(70 mg/dL)以下或LDL-C降低幅度≥50%]。新版胆固醇指南推荐，临床上对于极高危临床ASCVD患者的二级预防，首要降脂目标是LDL-C下降幅度≥50%，如在此基础上LDL-C水平仍高于1.8 mmol/L，依次加用依折麦布和PCSK9抑制剂；如遇到LDL-C已经<1.8 mmol/L的患者，医生也不大会继续为患者进行深度降胆固醇治疗。
02
优化研究，注重个体化治疗
郭教授指出前瞻性队列研究的证据力度不能等同于设计严谨的前瞻性随机化对照试验，因此其研究结论还需要更多研究证实。很多高龄衰弱的患者、特别是肿瘤等消耗性疾病患者，本身就是脑出血的高危人群，并且往往同时伴随着胆固醇的降低，因此对于这项前瞻性队列研究所发现的脑出血与LDL-C之间的关联的临床意义也需审慎辨析。
再者，以上研究结果如能够在孟德尔随机遗传研究或随机对照研究中得到确认，则将更具说服力。相信未来仍需进行更大规模的研究来进一步证实这一关联。
以上研究对临床实践具有启示意义，临床上如遇ASCVD患者同时合并脑出血，对于确定降脂目标则应更谨慎，谨防增加出血风险，注意个体化治疗。
现实永远不会像教科书般典型，病情常常复杂多变而又矛盾重重，像出血和缺血这对难兄难弟，如何找到制衡点向来是令临床医生头疼的难题。如何开发能预防治缺血性血脑血管事件而又不加重出血风险的药物一直就是研发者的初衷，相信在一代代的研发者的不懈努力下，这一难题在未来可能会得到解决，造福于民。
参考文献：
[1] Rist PM, Buring JE, Ridker PM, et al. Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women[J]. Neurology, 2019, 92(19):e2286-e2294.
[2] Ma C, Gurol ME, Huang Z, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and risk of intracerebral hemorrhage[J]. Neurology, 2019, 93(19):e1-e13.
[3] Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al: American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines for Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 2017, 23(4):479-497.
[4] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ ACPM/ ADA/ AGS/ APhA/ ASPC/ NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2018.
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：青歌
责任编辑：董小雯
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