徐建明：我国胃癌发现晚，预后差，耐药问题大，而相关治疗进展并不显著
2015/7/24 医师报
随着紫杉类、三代铂、蒽环类药物为基础方案的临床应用，晚期胃癌患者的生存期有了一定的延长。但是这种延长非常有限。Bernards 等报道了荷兰南部十几家医院在 1990-2010 年收治的 4797 例非贲门胃癌患者的治疗情况。结果发现，转移性患者的发病率从 1990 年的 24% 提高到 2011 年的 44%。接受姑息化疗比例从 5% 提高到 36%，但是中位生存期仍停留在 15~17 月(P=0.1)。所以与其他类型的肿瘤一样，胃癌也存在原发耐药。随着基因组学、蛋白质组学和功能分析技术的应用，使我们有条件对胃癌的特点、治疗效果进行基因指纹的分析，探索胃癌耐药的分子机制和治疗前的分子分型。
胃癌耐药机制和分子分型探索
我国胃癌发现晚，预后差，耐药问题大，而相关治疗进展并不显著
▲ 军事医学科学院附属医院(解放军 307 医院) 徐建明
胃癌基因组个体差异很大，根据基因组进行分子分型已迈出一大步，但要实现真正意义上的个体化治疗，还有很长的路。最近，有人提出从药物的作用机制上考虑，临床方案的设计实行正交治疗(orthogonaltherapy)。所谓正交治疗是指靶向完全不相干的两条或几条通路，这种设计对耐药的产生可能有一定的限制作用。当然，更重要的是希望在治疗前，找到对患者有效的某个药物，或找到对患者均有效的某几个药物进行药物联合。现在，高通量的基因芯片和新一代的测序技术为探索胃癌分子分型提供了条件，有助于寻找有疗效预测作用的生物标志，开展临床胃癌个体化治疗的研究。
耐药机制
六大方面因素综合导致耐药产生
药物的转运和代谢
首先是药物的外排作用。已知的膜转运蛋白，例如多药耐药蛋白(MDR1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等，与多数化疗药物如紫杉类、抗代谢类、和拓扑异构酶抑制剂等药物的外排清除有关。同时，ABC 转运体在药物的转运和耐药中可能起很大的作用。
其次是药物的激活和失活。这个过程可能因药物的类型而异，如铂类药物的失活与含硫基的谷胱甘肽有关；细胞内相应酶缺乏时，5-FU 和甲氨蝶呤不能代谢成活性成分；口服的卡培他滨只有通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)代谢成5-FU才能起作用，但是，编码此酶的基因如果发生甲基化，就会导致卡培他滨耐药。
下游的耐药机制
如果肿瘤细胞内积聚足量的药物，对药靶发挥作用后，治疗效果就取决于细胞对药物的反应。但是，无论是对化疗还是靶向药物，肿瘤细胞都存在一种逃避损伤的机制，就是适应性反应(adaptiveresponse)，促使肿瘤最终得以生存。另外，作为变化过程的一部分，调控细胞凋亡的通道会失活。自吞噬作用是细胞为维持生物合成和生存，通过溶酶体降解通道，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程。其一方面作为肿瘤的抑制通道，抑制肿瘤的发生，另一方面是在抗肿瘤药物的作用下，作为耐药机制，促进细胞生存的过程。
药靶的改变
耐药与药靶基因的突变、表达水平的变化有关。如TS酶抑制剂5-FU，在抑制TS后，因为负反馈的调节，使TS酶表达升高。肿瘤是高度依赖于癌基因的激酶突变，对靶向药物的耐药常是因为其靶点 - 看门基因的继发突变引起。
肿瘤干细胞
近年来的研究表明，肿瘤干细胞是造成肿瘤耐药的重要因素，其机制主要是通过高表达ABC转运蛋白，将药物泵出细胞外；高表达抗凋亡的基因；异常的DNA 复制和损伤修复能力；细胞多个信号通路异常激活，细胞的自我更新能力强；端粒酶活性增高；干细胞一般处于静止期，使作用于增殖周期的药物耐药等。
现有的抗肿瘤药物主要针对的是组织中的肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞，肿瘤干细胞分化成新的肿瘤细胞，导致肿瘤的复发，这些复发转移的肿瘤细胞恶性度更高、生长更快，对放化疗更耐药。
肿瘤微环境
实体肿瘤的微环境是由胞外基质(ECM)、癌症相关的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、以及血管组成。微环境为肿瘤细胞免受化疗药物的打击提供了避难所，同时也为肿瘤逃避凋亡，产生继发耐药提供了条件。整合素是细胞表面的黏附分子，起到连接细胞和 ECM 的作用。整合素表达升高能增加肿瘤细胞的存活和耐药。研究发现，整合素介导的 ECM 黏附能改变细胞对化疗药物的反应。如β1 整合素的表达水平是曲 妥 珠 单 抗 治 疗 HER2阳性胃癌的疗效预测因素。由细胞因子和生长因子激活癌基因信号的自分泌、旁分泌和内分泌，对化疗和靶向药的耐药也具有重要的作用。已知白介素-6和金属蛋白酶-1的抑制剂能影响阿霉素的治疗效果。而肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和神经调节蛋白1能通过对 P3K-AKT 和(或)MEK-ERK的再激活导致耐药。
DNA的损伤修复
许多化疗药物能直接或间接诱导DNA的损伤，细胞对DNA损伤的反应是修复或死亡。错配修复(MMR)系统是维持基因组完整性的关键。其中MLH1 和MSH2突变会导致微卫星的不稳定性(MSI)，而MMR的缺失与多种化疗药物的耐药有关。如MLH1的高甲基化导致顺铂的耐药。化疗导致的DNA损伤修复需要高效的核酸剪切修复。基因组的不稳定性是肿瘤异质性和对化疗、分子靶向药物耐药的主要原因。染色体不稳定性(CIN)包括组成数目和结构的不稳定性，是最常见的基因组不稳定性。CIN 基因与紫杉类药物的原发和继发耐药相关。
分子分型
随研究进展 分型不断变革
胃癌是异质性非常大的肿瘤，根据其基因组分型也就相当复杂，加上受微环境的影响，使得胃癌的耐药机制相当复杂。但是，无论是化疗药物还是靶向药物，单基因指导下的胃癌治疗还是取得了很大的进步。例如，在化疗的基础上，靶向HER2的曲妥珠单抗使 HER2 强阳性患者的生存期延长了4.2个月。如何根据基因型将胃癌进行分类，选出对某个药物或治疗方案有效的患者？
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