乳腺癌前世?今生 AND 挑战?对策
2015/12/10 医师报

    

     近日，刊载在《自然》杂志上的“Outlook”(视点) 文章， 对乳腺癌发展历史、治疗和研究进展及未来的方向等进行了系统性阐述。(Nature.2015 年11 月19 日在线版)

     乳腺癌可能是世界上研究最深入的恶性肿瘤。2012 年约170 万女性被诊断为乳腺癌， 使这一肿瘤成为全球范围的重点研究对象。

     本期特约宋传贵、谢小明教授， 针对这一系列文章进行细解。

     乳腺癌历史

     公元前2500 年

    

     史上对乳腺癌的最早记录：来自古埃及的医书。书中描述了48 种外科问题，包括“乳房上膨胀的肿瘤”。但当时的医生除了诊断，没有治疗方法。

     公元1000 年

    

     开始接受外科手术治疗乳腺癌的可能性及局限性。11 世纪的著名外科医生Abu al-Qasim al-Zahrawi 写到，“当(肿瘤) 能被完全切除，尤其是肿瘤处在早期病灶较小时，乳腺癌可能被治愈。但是当肿瘤存在已久并且很大时，你应该随它去。我自己从来没能治愈这种肿瘤，我也没有看到其他人成功过。”

     公元1590 年

    

     法国外科医生Barthélémy Cabrol 提出晚期乳腺癌可通过切除乳房以及其下的胸大肌治愈。在接下来的几个世纪中，其他人一直没有放弃对这种理念各种变体的尝试，但结果惨淡。

     1896年：最早的放疗

     芝加哥奈曼医学院的医学生Emil Grubbe，组装出了最早的X 线设备。一位同事注意到了格拉比手上的射线灼伤，提出X 射线可能能够用来对付不健康的组织。之后，格拉比的机器用来放射一位名叫Rose Lee的乳腺癌患者，这是史上有记载的最早的肿瘤放射治疗。

     1956年：乳腺X 线照相技术

     罗伯特·伊根开始开发乳腺X 线照相设备，检测触诊不能发现的小肿瘤。至20 世纪70 年代，乳腺X 线照相已经成为了普遍的筛查方法。

     1975年：联合治疗成为医疗标准

     美国国家乳腺与肠外科辅助治疗研究计划(NSABP) 显示，外科手术联合化疗比单用外科手术疗效更好。联合治疗成为了医疗标准。

     1990年：BRAC 基因发现

    

     Mary-ClaireKing 及同事发现了抑癌基因BRCA1 突变和乳腺癌卵巢癌风险升高之间的联系。这一发现改变了人们对遗传影响对肿瘤的思考。随后的研究发现另一个基因BRCA2 的突变也会增加患癌风险。如今，一些BRCA 突变阳性的患者选择乳腺切除来降低罹患癌症的风险，包括安吉丽娜·茱莉。

     2000年：分子分型

     CharlesPerou 等指出，根据DNA 突变，乳腺癌可以被分为不同的临床亚型。新的分子分型使得医生能够选择有效的治疗方法。

     2009年：筛查的再思考

     美国预防服务工作组推荐女性在50 岁时应进行乳腺X 线照相检查，之后每2 年1 次。这与之前女性应从40 岁开始接受每年1 次的筛查相去甚远，引发了筛查如何平衡不必要的治疗伤害和肿瘤漏诊风险的思考。

     2015年：任重道远

     2015 年，乳腺癌的生存率达到前所未有的高度。未来继续研究更精准的和最小化不良反应的治疗策略。

     专家视点

     乳腺癌治疗：从粗放到集约转化

     ▲福建医科大学附属协和医院乳腺外科 张捷 宋传贵

    

     乳腺癌的治疗模式正经历着从既往寻求尽可能多样化治疗手段的" 粗放型" 往追求更为精准的、有效的" 集约型" 方向转化；针对不同个体，制定精准化、个体化的治疗方案是当今医学的发展方向。

     大数据：临床突破的基础

     “Big hopes for big date”一文提到：大数据时代， 整合大量的癌症基因组学信息及临床资料，将有望描绘出完整的肿瘤基因图谱，筛选治疗靶点并转化为临床应用。基于基因内在的表达差异，乳腺癌被分为至少4 个分子亚型，但即使同一亚型的肿瘤, 对药物的反应及预后等仍存在许多差异；进一步细分还需大数据支持下，进一步整合基因组学分析， 方能更加做到精准。

     仅有基于此，才可能像"Marked progress" 一文所提： 找出有效的生物学预测标志，以区别高危及低危的导管原位癌(DCIS)， 避免对其过度治疗或治疗不足。针对DCIS，鉴于尚无有效可靠的生物学标记可区分其危险程度，因此现阶段谈论DCIS 避免手术还为时尚早。

     免疫治疗：希望与困难并存

     “Another shot at cancer”一文介绍了对乳腺癌免疫治疗的全景展望：虽存争议，更显希望。反对者主要认为大部分乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)水平低，可能对免疫治疗无反应；即使少数TIL 高表达者，还需进一步区分其亚型，才有现实意义。目前大量临床试验聚焦于" 乳腺癌的肿瘤疫苗构建" 和" 免疫检查点抑制剂"。

     尽管处于起步阶段， 并存许多问题：如何筛查出真正对免疫治疗有效的人群；如何维持相对较持久的免疫应答状态；如何克服个体特异性差异；如何实现大规模生产等。但借助确切有效的免疫治疗突破免疫抑制和免疫耐受的屏障，充满希望。

     筛查：制定个性化方案

     "The risk of over diagnosis" 从亲历者的角度讲述了影像筛查可能带来的心理和生理负担。"Don't Look Now" 一文利用加拿大的研究数据，显示常规影像学检查，并不带来生存获益； 反而导致假阳性率增高，涉嫌过度诊疗。

     医学行为应把握适度原则，但目前否定乳腺癌筛查的意义似乎并不可取，特别是在中国。筛查不仅是筛查过程本身，也是健康关注意识的建立过程，我们不仅要通过提高治疗水平来改善中晚期乳腺癌患者的生存；同样要尽可能筛查出早期患者，做到二级预防。权衡利弊，美国癌症协会(ACS) 和美国预防服务工作组(USPSTF)将钼靶筛查的起始年龄定为45 岁和50 岁。

     考虑到我国乳腺癌的发病高峰较国外提前，目前， 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015 版)》建议对40~49 岁人群进行每年1 次，50~69岁人群每1~2 年1 次的钼靶筛查。

     当然， 随着研究的深入，针对不同的罹患乳腺癌风险程度，制定个体化的筛查方案才是理想的选择。如"Relativerisk" 一文提及，风险评估不仅要关注BRCA1/2 基因突变携带者本身，也要重视基因突变与非遗传因素的相互作用，综合评估个体患癌风险。

     靶向治疗：克服耐药是挑战

     "Eyes on the target" 一文详细介绍了最具代表性的精准治疗方案- 针对HER2 基因的靶向治疗，极大提高了乳腺癌患者的生存率，

     但如何克服耐药及进行耐药后的治疗，仍是严峻挑战。针对HSP90 过表达、PI3KCA 突变等的一系列耐药机制研究， 将为突破肿瘤耐药的瓶颈带来希望。非抗HER2 的靶向药物，如mTOR 抑制剂、PARP 抑制剂、CDK4/6 抑制剂等在临床研究中显示出良好的应用前景，未来的靶向治疗将不仅限于单一靶点，也会发展到针对多靶点的联合靶向治疗。

     乳腺癌4大问题

     哪些癌症需要治疗？

     乳腺癌治疗会导致患者外在形象的改变，同时还非常昂贵。应集中治疗那些构成威胁的肿瘤，使数百万女性免于不必要的干预治疗。

     目前筛查发现的大约15%-30%的肿瘤在不接受任何干预的情况下不会进展。导管原位癌作为乳腺导管系统常见的病变，很少进展为浸润性癌，但是仍有一大部分患者接受了手术干预。

     研究者正在筛选合适的遗传和分子标志物，用以预测肿瘤的发展进程。这类预测的进展非常值得关注。

     哪些人应进行乳腺X线照相检查？

     对建议40岁之后每年查1次，而50岁后每2年1次的筛查频率有不同的观点：检查太频繁可能会有假阳性(即误诊)，而检查太少可能会导致遗漏。

     乳腺X线照相检查约可让20年来定期检查的每1000名妇女中的仅4位免于死亡。如此来看，乳腺X线照相检查的预防效果并不显著。

     对于乳腺X线照相检查，放射科医生正努力提高乳腺成像的精度和清晰度，同时，公共卫生专家正在开发基于数据的乳腺癌预防方针，最大限度地减少检查对人体危害。

     免疫治疗的前景和局限？

     利用免疫系统来对抗乳腺癌是一中新的治疗方式，但其效果仍不明确。对于某些妇女，免疫疗法可能意味着彻底治愈。

     超过40项临床试验正在进行中，相关数据正在不断发表。到目前为止，免疫疗法，包括抗肿瘤疫苗，单独或与其他疗法组合，对三阴性乳腺癌患者效果已非常显著。

     每个人的免疫系统和癌症的类型不同。针对患者给予个性化治疗是未来的方向，也是重大挑战。

     哪些人更易患乳腺癌？

     知道哪些女性易患乳腺癌，并明悉原因，可为患者预防和治疗方法的制定提供指导。

     就目前证据，携带突变的BRCA基因的女性更易患乳腺癌，但其乳腺癌的患病风险还与激素相关，而激素又会受运动、体重控制和怀孕状况等影响。

     仍在寻找除BRCA外的其他突变基因，以更了解乳腺癌。遗传因素对乳腺癌的的影响可能并不大，但发现突变基因并找到原因仍是拯救生命的一条途径。

     专家观点

     积极应对乳腺癌的复杂性与异质性

     ▲中山大学肿瘤防治中心乳腺科谢小明

    

     筛查：多手段联合取长补短

     现阶段乳腺癌的筛查诊断方式有钼靶、B超、核磁共振等。由于钼靶筛查涉及到辐射问题，因此，钼靶筛查的裨益是个永恒争议的话题。最近英国的研究结果认为，39~41岁的女性要开始每年钼靶筛查。与此同时，科学家们继续通过从多个试验数据进行分析，计算机模型，进行流行病学分析，癌症筛查是帮助女性还是伤害？40岁女性，如没有乳腺癌高危因素及相关异常，钼靶筛查的获益最近也受到质疑。

     中国乳腺癌流行病学与西方国家不同，我国乳腺癌的好发年龄是40~49岁，40岁应该开始筛查。中国女性乳腺组织较欧美女性致密，也会影响钼靶筛查的准确性，而B超正好能够弥补了钼靶的缺点，且没有辐射等不良反应，更适合中国女性的乳腺癌筛查。核磁共振由于价格贵也较为少用，当钼靶、B超筛查阴性而临床上又高度怀疑时不失为一种选择。

     遗传：肿瘤易感基因的探索

     乳腺癌是异质性非常强的肿瘤，了解哪些女性更易患乳腺癌及她们易感的原因，可为探索疾病发生的根本原因，寻求预防和治疗的手段提供启示。

     1990年，科学家通过对有乳腺癌家族史的患者的DNA样本的分析建立了抑癌基因BRCA1突变和乳腺癌、卵巢癌风险升高之间的联系。这一发现改变了人们对遗传影响肿瘤的思考。随后的研究发现，另一个基因BRCA2的突变也会增加患癌风险。如今，一些BRCA突变阳性的患者选择乳腺、卵巢切除来降低罹患癌症的风险。带有BRAC基因突变的女性具有乳腺癌易感性，但是这部分人群因为激素的暴露水平不同而具有不同的风险，而激素又受到多种因素的影响，包括锻炼，体重控制和怀孕。

     治疗：免疫与靶向令人期待

     免疫治疗也许是最令人兴奋的领域。随着CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂等免疫治疗药物的批准上市，免疫治疗在黑色素瘤和肺癌等其他实体瘤中有了显著的进展，在乳腺癌的治疗中也充满前途。

     截止目前，免疫疗法，包括抗癌症疫苗，再结合其他治疗方法，在三阴性乳腺癌的治疗中具有极大的应用前景。据Mittendorf的研究，NeuVax或免疫刺激粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子的Ⅲ期疫苗试验，如果试验达到3年无病生存率其端点，2018年FDA将考虑批准该疫苗。

     乳腺癌的靶向治疗，是肿瘤治疗现代模式的最佳范例-给予患者个体化治疗，根据肿瘤的特异性突变进行打击。

     但靶向治疗耐药也是一个需要克服的问题。目前帕妥珠单抗和T-DM1还没有在我国上市，且高昂的价格，如曲妥珠单抗标准的1年治疗，需花费20~30万元，对于绝大多数中国家庭来说，是较大的经济负担

     工具：大数据时代到来

     正因为乳腺癌的复杂性，“大数据”这个强大的工具有了用武之地。我国在乳腺癌易感基因方面的研究，如中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授及第三军医大学西京医院姜军教授等正在开展，大数据库的建立和精准医学的研究也已列入“十三五”规划。研究者相信通过分析目前积累的成千上万的肿瘤数据，可建立起相关的模型，改进目前的筛查和诊断能力，从而有针对性的给予特异性治疗方法。相信随着乳腺癌的筛查、诊断、治疗方法的进一步个体化、精准化，乳腺癌的保乳率、生存率和患者的生活质量都将进一步提高。

     目前，乳腺癌治疗以外科手术为主，联合化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗等多种手段，生存率有了极大提高。2015年全球有600多万患者在诊断乳腺癌5年后仍然生存。

     针对个体的、有效、有度的差异化治疗也许是最完美的治疗模式，如何在现有条件下，整合资源，做到合理、规范的个体化治疗，还有很长的路要走。

     本期编辑：于伟

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