【三八妇女节专题】妇科肿瘤:进展与争议
2016/3/8 医师报

     ▲中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科 吴令英 袁光文

     妇科恶性肿瘤是严重威胁女性健康的主要疾病之一。近年来, 妇科恶性肿瘤领域临床研究取得突破性进展,从卵巢癌的新辅助化疗和药物选择,到宫颈癌的药物联合标准治疗和HPV 筛查标准,再到子宫内膜癌术后辅助治疗……这些研究对国内外的临床实践产生深远影响。因此,本期邀请吴令英教授就卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌领域的具有临床重大意义的研究和指南进行精彩解读。

     卵巢癌

     新辅助化疗凸显优势

     众所周知,中晚期卵巢癌的初始治疗是手术联合化疗,但是新辅助化疗适用于哪些患者,其是否能改善患者的生存率,仍是许多妇科肿瘤医生比较困惑的问题。

     2015 年,Kehoe 等在《柳叶刀》上报道了一项前瞻性、随机分组Ⅲ期临床研究,将550 例初治的Ⅲ ~ Ⅳ 期卵巢癌患者随机分为新辅助化疗后手术+化疗组(274 例) 与直接手术+ 化疗组(276 例)。结果显示,两组的中位生存时间无差异(24.1 个月与22.6 个月), 而新辅助化疗组术后严重并发症发生率明显低于直接手术组(14% 与24%),术后28 天内新辅助化疗的死亡率也明显低于直接手术组(<1% 与6%)。

     这一研究结果再次验证了2010 年发表于《新英格兰医学杂志》上的研究结果, 表明新辅助化疗不会影响卵巢癌患者的生存,且明显降低手术并发症,是晚期卵巢癌患者可选择的治疗模式。

     2014 年, 发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的一项Ⅲ期多中心随机研究结果显示,紫杉醇周疗联合卡铂周疗的静脉给药方案(紫杉醇60 mg/m2 + 卡铂AUC 2, 每周1 次,共18 周), 其疗效与传统紫杉醇联合卡铂3 周方案相当, 但患者的耐受性更好。这一研究结果对于高龄患者或者体质较弱的患者提供又一治疗选择。这一方案被纳入到2015 年NCCN 指南推荐方案中。

     2015 年NCCN 卵巢癌指南的另一个重要更新是“贝伐珠单抗+ 化疗治疗铂类耐药性复发卵巢癌”。2014年11 月,FDA 批准贝伐珠单抗联合化疗治疗铂类耐药性复发卵巢癌。FDA 的批准是基于Ⅲ期AURELIA 试验, 该试验证明,贝伐珠单抗+ 化疗组中位无进展生存期为6.8 个月, 而单纯化疗组为3.4 个月。

     新药不断获批

     2015 年NCCN 卵巢癌指南更新还包括奥拉帕尼。

     2014 年10 月, 欧盟批准PARP 抑制剂奥拉帕尼上市,用于有BRCA 基因突变的复发的晚期卵巢上皮癌患者的维持治疗,这些患者之前接受过含有铂类药物的化疗并且化疗有效。奥拉帕尼的上市是基于一项Ⅱ期临床结果。该研究结果显示,和安慰剂组相比,奥拉帕尼维持治疗组明显延长BRCA 基因突变患者的无进展生存期(11.2 个月与4.3 个月),其最常见不良事件包括恶心、呕吐、乏力和贫血。

     2014 年12 月, 美国FDA 通过并加速批准奥拉帕尼上市,作为单药治疗之前至少经过3 线化疗方案的晚期卵巢癌患者。FDA 快速批准是基于一项单臂的国际多中心Ⅱ期临床试验结果。该实验入组了137 例BRCA 基因突变或疑似BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者, 这些患者之前至少接受过3 个以上化疗方案的治疗,其中93% 的患者生活功能状态评分为0 或1,97% 的患者存在BRCA 基因突变。结果发现,客观缓解率为34%,中位缓解维持时间为7.9 个月。

     宫颈癌

     新药联合标准治疗显著降低宫颈癌死亡风险

     2014-2015 年,美国及欧盟分别批准贝伐珠单抗联合标准化疗(紫杉醇+ 顺铂或紫杉醇+ 托泊替康)用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。贝伐珠单抗获批是基于GOG-240 研究的生存数据。该研究结果显示,与单纯化疗组相比,贝伐珠单抗联合标准化疗使死亡风险显著降低26%,总生存期提高近4 个月(17.0 个月与13.3 个月)。此外,贝伐珠单抗联合化疗组也能提高缓解率(48% 与36%)。安全性方面,贝伐珠单抗联合化疗组的胃肠阴道瘘及泌尿道瘘、血栓事件发生率均高于单纯化疗组。

     HPV 疫苗可预防甚至消灭宫颈癌

     2015 年,《柳叶刀·肿瘤学》发表了关于HPV疫苗研究和使用现状的综述。对于15~26 岁未感染HPV 的女性,三剂疫苗接种可预防90%~100% 的HPV16 及18 型相关的宫颈感染和癌前病变;对于男性及女性,疫苗对于其他解剖部位HPV16 及18 型相关的感染也有预防作用; 对于9~14 岁的女孩推荐进行两剂接种。

     HPV 上市前和上市后的研究均证实了疫苗的安全性。2014 年,FDA 批准了九价疫苗(HPV 6、11、 16、 18、 31、33、 45、52 与58) 上市。到2014 年,超过57个国家将HPV 疫苗纳入全国性健康项目中。

     HPV 检测作为宫颈癌筛查的初筛细胞学检测作为辅助筛查

     2015 年美国妇科肿瘤学会(SGO)及美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)宫颈癌筛查指南,将HPV 检测时间提早至25 岁, 并推荐HPV 检测作为宫颈癌筛查的初筛, 细胞学检测作为辅助筛查方法。

     这一新变化是基于ATHENA 临床试验, 这项研究随机比较了单独HPV 初筛、单独细胞学初筛和细胞学联合HPV 筛查三种筛查方案的优劣。研究表明:

     ★ 对于25 岁以上女性: 敏感性以HPV 初筛最佳,其次是细胞学联合HPV 筛查。特异性以细胞学初筛最佳,其次是细胞学联合HPV 筛查。

     ★ 对于30 岁以上女性:敏感性在HPV 初筛和细胞学联合HPV 筛查相似,均优于细胞学初筛。特异性以细胞学初筛最佳,其余两者相似。HPV 初筛的阴性预测值显著高于细胞学初筛。

     ★ CIN3 以上病变的检出能力:HPV 初筛最高, 比细胞学初筛、细胞学联合HPV 筛查分别多检出64.2%、22.5%。

     ★ 阴道镜次数:细胞学初筛的总阴道镜次数最低,检出单个CIN3 以上病变所需的阴道镜数也最低。HPV 初筛的总阴道镜次数最多,检出单个CIN3 以上病变所需的阴道镜次数与联合筛查相似。

     由于HPV 初筛的敏感性最高,检出CIN3 以上的病变也最多,所以成为三种方法中较优的一种,虽然它花费的阴道镜次数最多,但是与现行使用的联合筛查法来说,检出单个CIN3 以上病变所需的阴道镜次数并无不同。

     因此,研究者认为, 25岁以上女性可以选择使用HPV 检测作为初筛手段,通过HPV 型别来分流患者,达到最佳筛查效果。然而,这个研究仍有一定局限性,随访只有3 年, 长期效果还有待验证,也缺乏成本效益学结果。相信未来ATHENA 试验对这些问题都会给出满意的答案。

     子宫内膜癌

     术后辅助治疗仍存争议

     子宫内膜癌术后辅助治疗多年以来一直存在着许多争议,2014 年美国放射肿瘤学会(ASTRO)发布了有关术后放疗的循证推荐。

     指南推荐

     ★对于子宫切除标本无残留病灶者和组织分化1 级或2 级且<50% 肌层侵犯的患者,可不行辅助性放疗,尤其是无其他高危因素出现的情况下。

     ★对于组织分化1 级或2 级且≥ 50% 肌层侵犯的患者,或者组织分化3 级且<50% 肌层侵犯的患者,阴道近距离放疗和盆腔放疗对于预防阴道复发是同样有效的,推荐采取阴道近距离放疗。

     ★对于组织分化3 级且≥ 50% 肌层侵犯或者宫颈间质受侵的患者,盆腔放疗可能会减少盆腔复发。

     ★对于淋巴结阳性或累及子宫浆膜、卵巢/ 输卵管、阴道、膀胱或直肠的患者,体外照射和辅助性化疗是合理选择。

     2015 年, 美国临床肿瘤学会(ASCO) 对该指南进行了方法学的严格分析, 对ASTRO 指南进行了认可,同时指出对于晚期子宫内膜癌患者,术后首先推荐应用化疗,但采用体外照射也是合理的。

     本期编辑:董杰

     【临床研究】癌性疼痛治疗全新方案:芬太尼透皮贴复合硫酸吗啡口服溶液

     对于癌痛患者,阿片类药物是中重度癌痛一线治疗的金标准用药。虽然此类药物剂型众多,但在临床疼痛治疗中仍然无法满足个体化治疗的需要。因此,选用合适的阿片类药物和剂型成为癌痛治疗的关键。2010年,美国FDA批准硫酸吗啡口服溶液上市,临床上应用于缓解中至重度急慢性疼痛。吗啡口服溶液起效快,作用时间可持续4-6小时,适合癌症患者的疼痛滴定和爆发痛的解救。近年来,国产硫酸吗啡口服溶液上市,并在癌痛个体化治疗方面效果显著。

    

     河南省肿瘤医院疼痛科选取伴有中重度疼痛的晚期食管癌患者25例,探讨芬太尼透皮贴复合吗啡口服溶液治疗食管癌相关性疼痛的安全性及有效性。结果显示,25例患者中,有23例患者在3 d内达到疼痛控制目标,其中15例患者在1d内达到疼痛控制目标。18例患者未见爆发痛发生,5例患者需要使用吗啡口服液(1~2次/d)解救剂量控制爆发痛,疼痛控制总有效率92%。患者恶心呕吐、便秘等不良反应轻微且均在可耐受范围内,对症处理后明显好转,无呼吸抑制情况发生。疼痛控制稳定后,患者食欲、睡眠、精神、疲乏状态及日常生活能力均得到明显改善(P < 0.01)。研究认为对于食道癌相关性中重度疼痛患者,芬太尼透皮贴复合吗啡口服溶液可以作为疼痛控制的首选用药方式。

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