妊娠期甲状腺疾病诊治争议热点
2017/3/13 医师报
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“单忠艳 滕卫平?妊娠期甲状腺疾病诊治争议热点,[492].医师报,2017-3-9(20)”
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甲状腺激素对母胎至关重要，直接关系到妊娠结局和后代的智力发育。国内外研究发现，妊娠期甲状腺疾病可以导致流产、早产等妊娠并发症发生风险增加，出生后代的智商下降。所以防治妊娠期甲状腺疾病是当前优生优育领域的重点问题，其中亚临床甲状腺功能减退症(甲减)和低甲状腺素血症(低T4血症)的诊断标准以及亚临床甲减的治疗是充满争议的热点问题。
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妊娠早期促甲状腺激素(TSH)>2.5 mIU/L作为甲减诊断标准不适合中国妊娠女性，必须采取妊娠特异性的TSH标准诊断妊娠期甲状腺疾病，否则可导致过度诊断。妊娠4~6周的女性可以采取普通人群的诊断标准。
血清TSH上限是诊断甲减和亚临床甲减的一线指标。近几年，越来越多的临床证据表明，妊娠早期血清TSH上限切点值2.5 mIU/L不仅不适合中国妊娠女性，也不适合美国和其他国家的妊娠女性。
比较国内外相关研究可以看出，我国妊娠早期妇女TSH水平高于国外研究。究其原因，美国生化学会(NACB)建议确定TSH参考值的方法排除了甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性、具有甲状腺疾病家族史和个人史、甲状腺肿大和服用了影响甲状腺功能药物(雌激素除外)的患者。
但事实上，影响TSH的因素还有很多，有些因素对于特殊的人群可以不予考虑，例如生理节律、季节变化、种族、性别、年龄；而另外一些因素是必须考虑的，例如孕龄、试剂来源和检测方法、体重和碘营养状况。
我国实施普遍食盐加碘法规以来，总体人群的血清TSH轻度升高，所以，推测我国妊娠妇女TSH水平的升高与整体人群TSH水平有关。
非妊娠状态总T4(TT4)参考值乘以1.5作为妊娠期TT4参考值只适合于妊娠16周之后，用于妊娠早期是不合适的。妊娠期游离T4(FT4)应采用试剂特异和妊娠特异的参考值。
T4是诊断妊娠期甲减和低T4血症的关键指标。临床普遍采用(电)化学免疫分析法测定FT4和(或)TT4。妊娠期选择哪个指标、何种检测方法更合适？
妊娠期由于甲状腺素结合球蛋白(TBG)水平增加，使得结合型T4水平升高，TT4水平随之升高。但需要注意的是，TT4水平在妊娠7周开始逐渐升高，直到妊娠16周才达到平稳的水平，约是非妊娠时的1.5倍，并持续到分娩。
所以，在妊娠16周之前，TT4是逐渐升高的过程，例如在妊娠12周TT4仅是基础值的1.33倍。非妊娠状态TT4参考值乘以1.5作为妊娠期TT4参考值只适合于妊娠16周之后，用于妊娠早期不合适。
FT4的检测方法也是颇有争议的问题。目前临床广泛采用的(电)化学免疫发光法测定的FT4事实上并非真正的FT4。血清FT4的浓度仅占TT4的0.03%。妊娠时TBG浓度增加、白蛋白浓度减少等因素会影响FT4测定的准确性。
FT4测定最好是先采用平衡透析或高效液相色谱超滤将FT4与结合型的T4分开，然后再应用敏感的仪器，例如电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)测定微量的FT4。这是妊娠期FT4检测最准确的方法，但是耗时费力而且仪器昂贵，不能在临床上广泛应用。
免疫化学发光法和ICP-MS方法测得的FT4是否有很好的相关性决定了临床能否应用FT4作为诊断指标，在这方面一直存有争议。
最近，笔者在碘适量地区根据NACB的标准选择妊娠女性，同一人群从妊娠8周纵向观察到36周，发现应用(电)化学发光法测得的FT4与ICP-MS测得的FT4有相似的变化趋势，结果与以往的研究一致，提示(电)化学免疫发光法测得的FT4可以作为妊娠期的诊断指标。
妊娠早期由于绒毛膜促性腺激素(hCG)的作用，FT4水平升高，通常升高基础值的10%~15%，到妊娠中期，FT4水平逐渐下降，妊娠晚期较基础值降低15%左右。FT4下降的原因包括：hCG水平下降；TBG水平升高，TT4浓度升高；胎盘Ⅱ型、Ⅲ型脱碘酶活性增加；铁缺乏；体重增加等。
另外，不同的试剂盒得到的FT4参考范围也有所不同，所以妊娠期FT4应采用试剂特异和妊娠特异的参考值。
TSH>妊娠特异诊断标准的亚临床甲减，无论抗体是否阳性，考虑左甲状腺素(L-T4)治疗；TSH介于2.5 mIU/L和参考范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑L-T4治疗；否则不治疗，但需监测甲状腺功能。
国内外指南均建议，妊娠期女性亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。
对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠女性，推荐给予L-T4治疗。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠女性，既不予反对，也不推荐给予L-T4治疗。
是否需要治疗的证据来自妊娠并发症的发生风险和对后代智力的影响。研究显示，根据妊娠期TSH参考值上限诊断的亚临床甲减，无论TPOAb是否阳性均增加流产、早产、高血压、妊娠糖尿病、先兆子痫和低体重儿等发生风险，妊娠早期TSH大于妊娠特异正常参考值上限使后代智力和运动能力发育指数下降，在妊娠早期(<8周)L-T4治疗能使后代智力和运动发育指数免受影响。
因此，根据TSH妊娠特异性参考值诊断的亚临床甲减无论TPOAb是否阳性均应考虑L-T4治疗。
妊娠早期TSH> 2.5 mIU/L但低于妊娠特异性参考值上限的研究虽然有限，但仍然发现流产、早产、胎盘早剥的发生风险增加。
对合并甲状腺自身抗体阳性或既往有流产等不良妊娠史的妊娠早期妇女，如果TSH>2.5 mIU/L，考虑L-T4治疗。根据妊娠特异性TSH参考值上限诊断的亚临床甲减，L-T4治疗剂量的选择、治疗目标和监测频率可以参考指南的推荐。
妊娠早期TSH>2.5 mIU/L但低于妊娠特异性参考值上限的妇女，如需治疗，L-T4起始剂量可以选择每天50 μg，4周复查。
《医师报》3月9日20版
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编辑、排版：《医师报》张璐
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