深度解析 | 权威专家解析造假阴影笼罩下，心脏干细胞研究何去何从……
2018/10/20黄晶 医师报
10月15日，朋友圈被“心脏干细胞学术造假”新闻刷屏了。哈佛医学院及其附属布莱根妇女医院公布，从多个医学期刊上撤回哈佛医学院再生医学研究中心前主任Piero Anversa的论文，撤回数量高达31篇，均涉嫌伪造和篡改实验数据。(源自STAT)
《医师报》特邀请国内在心脏再生领域有深入研究的几位专家，从专业的角度对此事加以分析。
采访专家：
葛均波院士 复旦大学附属中山医院
王建安教授 浙江大学医学院附属第二医院
黄榕翀教授 大连医科大学附属第一医院心内科
黄浙勇教授 复旦大学附属中山医院心内科
干细胞研究有曙光也有阴影
“我清楚地记得2000年10月13日，美国心脏病年会(AHA)第二天，大量美国报纸的头条都出现了一个标题：细胞移植让死掉的心脏复活。”葛均波院士在接受媒体采访时，表达了他第一次听到这一爆炸性新闻的震憾。
受到震憾的不仅仅是葛均波院士，还包括全世界众多的心血管学者、干细胞研究学者。干细胞的临床和基础研究在全球范围内轰轰烈烈的研究开展了十几年。但是，十几年来，撤稿、造假事端频现，除本次事件的主角Piero Anversa之外，德国“干细胞心脏治疗”之父Bodo-Eckehard Strauer、日本有“居里夫人”之称的小保方晴子等多位 “大咖”被拉下神坛。
“干细胞研究有曙光也有阴影，不能因为某几个人的造假行为，就批判、否定整个干细胞研究。”作为国内干细胞研究领域权威学者，浙江大学医学院附属第二医院王建安教授在接受《医师报》采访时表示，以往大众对干细胞的理解是，干细胞生成心肌，甚至直接生成一个完整心脏，多年研究证实，干细胞作用于心肌，主要通过旁分泌起作用。
王建安教授一再强调，无论其作用机制是什么，只要有临床效果就可证明其功效，不能因为对“心肌重生”功能的质疑，进而否定干细胞的功能。
复旦大学附属中山医院心内科黄浙勇教授接受《医师报》采访时分析了造假频现的原因。他认为，由于社会各个层面的急功近利，在一种程度上干扰了科学研究的严谨性，促使了干细胞研究的拔苗助长、甚至弄虚作假现象。但必须指出，干细胞研究一直在各种不同声音的环境中持续深入、持续进展。几乎每年均有突破性进展涌现，也促使各国从政府层面加强了科研投入。
一棵树折了一段枝桠，会动其根基吗？当然不会!
如果将整个干细胞领域研究比做一颗大树，那么干细胞心脏研究就是其中长势相对粗壮的大枝桠。而本次事件的主角“ckit+心肌干细胞”，只是近几年长势喜人的大枝桠中的一枝，只是现在它折了。
黄浙勇教授介绍，目前应用于心脏病治疗的干细胞主要有四类，按在临床应用时间先后分别为：间充质细胞、心脏自身干细胞、诱导式多能性干细胞和胚胎干细胞。
第一种间充质干细胞(MSC) 可来源于脐带血、脂肪、骨髓等组织。国内外研究证实，注射的MSC细胞几乎无法分化成有效力的心肌细胞。然而，它却实实在在可以为心梗患者带来些许获益。进一步研究发现，MSC移植的获益并非源自细胞再生，而是通过旁分泌产生细胞因子，与正常心肌细胞相互作用，改善了心梗愈合过程。
所以，目前对MSC的研究开始转向，一方面寻找新的细胞源、促进细胞归巢和存活研究，另一方面也加强了细胞因子、外泌体的研究，而非聚焦于MSC本身的分化。
由此可见，MSC的研究其实是一个不断突破、不断反思、不断修正的过程。这也是科学研究的本质。
第二种 心脏干细胞(CSC) Anversa提出，心肌中的c-kit+干细胞有再生心肌功能，本次造假事件让CSC受到质疑与挑战。
事实上，心脏组织自身干细胞存在与否，尚不能一棍子打死。按照目前认识水平， c-kit+细胞只是心脏干细胞的一种类型，还有研究者认为Sca-1+细胞、Islet-1+细胞、边缘群细胞(SP)，心肌球样细胞(CDC)等才是真正的心脏自身干细胞，具体研究和争论尚待时间验证。
第三种 诱导式多能性干细胞(IPS) 通过转录因子诱导，把成熟的成纤维细胞逆向分化为干细胞。IPS的诱导成功是很伟大的一件事情，发现者山中伸弥由此获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。尽管当年小保方晴子在IPS的培养方法研究上出现学术丑闻，但这并不妨碍IPS的伟大。目前IPS治疗心脏疾病在国外已经进入临床试验阶段。
第四种 胚胎干细胞(ES) 胚胎干细胞具有自我更新并具有分化为体内所有组织的能力，被称为“万能干细胞”，王建安教授团队已在非人灵长类动物体内，通过异体ES移植，获得了试验进展。
从发展的眼光看，干细胞研究具有理论上可行性，必将对生命科学和医学产生深远影响。但其具体研究过程，包括对细胞来源的探索，将会是一个比较长期的过程。一些研究在数据、质量上的问题，会滞后和干扰干细胞研究的健康发展，但不会对发展方向产生根本性的改变。
在质疑中坚守 在困境中前行
“干细胞研究一路崎岖，但也不是没有曙光，很多研究的方向、目标越来越明确”，王建安教授认为，科研越做越难是好事，说明我们的研究越来越深入，冲过了迷雾，就会见到曙光。
大连医科大学附属第一医院黄榕翀教授在接受《医师报》采访时表示，干细胞基础研究已取得了很多值得关注的突破性研究，心内科医生也在探寻基础向临床应用转化的方法。
王建安团队采用特殊的“低氧预处理”方法，将间充质干细胞在低氧的环境下培养24 h后注入非人灵长类动物模型心脏。结果发现，与培养前相比，疤痕明显缩小、心脏功能明显改善。此研究结果作为《循环研究》(Circ Res)的封面文章发表，并配发同期述评，将该研究评价为“国际上第一个大样本长周期的非人灵长类观察性研究。”此外，王建安研究团队还将人胚胎干细胞衍生的心血管前体细胞，移植入非人灵长类心梗模型，同样得到了一定的疗效，研究成果均得到了国际认可。
科学总是在否定中不断前行
据了解，国外已有多款干细胞治疗产品获批上市，放眼国内，数十个干细胞产业化基地已经布局成型。2017印发的《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》,明确要求，加强干细胞……等关键技术研究,加快生物治疗前沿技术的临床应用,创新治疗技术,提高临床救治水平。据统计，2017年中国干细胞相关行业的市场规模已经突破600亿元。
“中国在干细胞研究领域所取得的成绩已获得了国际认可。” 王建安教授对干细胞的未来充满希望，他表示，在细胞种类、机制上，各国学者们都在积极的探索，十几年的研究让我们看到一些希望，干细胞研究大部分是有效的，但其有效性还有待进一步提升，之所以还没有突破性进展，可能只是研究方法、研究方向还需要调整。
黄榕翀教授强调，作为这一领域的研究者，更需要不浮躁、不气馁，从移植途径、移植细胞或因子类型、移植方法、移植对象和评估、机制等环节踏实研究。
作为新一代干细胞研究人，黄浙勇教授乐观地表示，一段枝桠的断裂，就会憾动整个干细胞研究领域？就会否定所有的干细胞研究？答案当然是否定的。确认方向→深入研究→质疑→否定→探索新方向→整装再出发，这是所有科学研究都重复的路径，科学总是在否定中不断前行。
“其实那个教授报道的结果我们重复不出来，我们一直认为是因为没有掌握试验条件，一直在找自己的原因……”葛均波院士在与《医师报》记者讨论稿件时指出，学术造假对科研的负面影响是不可估量的，呼唤科学研究的真实与诚信，呼吁理智地看待这次事件，期待干细胞研究造福“心健康”那一天早日到来。
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编辑： 胡显俊 审核：许奉彦 秦苗
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