肺部沉积率决定吸入药物疗效吗？
2020/8/26 12:23:04 医师报
吸入疗法在呼吸系统疾病中的临床应用越来越普遍。近年来各种各样的装置和剂型的出现，给临床医生提供了越来越多的选择，其根本目的都是为了提高吸入药物的疗效。随着各种新型装置的出现，肺部沉积率这个名词也被宣传的火热，那么究竟肺部沉积率在吸入药物疗效中起着怎样的角色呢？哪些因素会影响吸入药物的疗效呢？
首先，影响吸入药物疗效的因素可以分为三类：
患者因素：患者的气道生理结构、依从性、使用吸入器规范程度及疾病状态等都关系到患者吸入药物后对于慢阻肺疾病的控制。有研究数据显示，有28%-68%的患者错误的使用吸入器，最终导致慢阻肺疾病的无效管理[1]。
药物分子：由药物分子结构和药理特性决定。
装置相关：新型吸入设备包括定量压力吸入装置、干粉吸入装置和雾化吸入装置，然而即使最优的吸入装置，也只能将给药量的一部分送入肺部[2]。装置递送效率、剂量和递送稳定性、学习及使用的难易程度、微细颗粒比例等都会影响最终的吸入疗效，其中肺部沉积率就是影响递送效率中的一个因素。首先需要区分两个概念：
肺部沉积量(Lung Deposition Dose)：指吸入药物在下呼吸道的沉积量；
肺部沉积率(Lung Deposition Percentage)：指吸入药物在下呼吸道的沉积量占递送标准剂量的比值；
肺部沉积量=输出剂量*肺部沉积率
由此可见肺部沉积量和肺部沉率是不同的定义，提高肺部沉积率是为了增加肺部沉积量，另外也可以通过增加药物单次输出剂量或增加吸药次数来增加肺部沉积量。肺部沉积率受多种因素比如颗粒大小、吸气流速、气溶胶速度、装置内部阻力等的影响[3]。
药物颗粒大小
只有粒径2~5um的气溶胶粒子可被有效吸入并沉积在气管、支气管和细支气管(理想颗粒大小)。
吸气流速
颗粒由气流通过气道，所以它们的运动轨迹受到气流特性影响；
一定范围内，吸气流速越大，肺部沉积率越高。Sbirlea-Apiou等证明四级以上的气道，任何大小的颗粒沉积都随着吸气流量的增加而增加；相反在最后几级的气道中，颗粒的沉积与气流成反比[4]。
气溶胶运行速度
对于主动喷雾的装置来说，较低的气溶胶运行速度有助于减少药物在口咽部的沉积；
被动吸入装置的粉雾运行速度主要取决于患者的吸气流速[3]。
装置内部阻力
内部阻力是DPI的重要参数，是指患者在吸入药粉时，吸入装置施加的额外阻力。DPI内部阻力由其内部设计、通路长度、内径等因素决定，决定了该吸入装置正常工作所需的最佳吸气流速[3]；
易纳器装置[5]
内含两根30剂药囊的密封袋，每根密封袋各含一种药物成分；
吸嘴到吸药仓距离短，装置内部吸气阻力小；
双通道气流增压更大化输送药物；
从上面看到影响吸入药物疗效的因素众多，肺部沉积率只是其中影响装置递送效率的因素之一。那么肺部沉积率如何测量呢？有以下几种方法测量：
①体内试验法，用放射性同位素标记气雾粒子或药物动力学技术进行粒子沉积的研究
②体外试验法，用模拟支气管树观察粒子在不同部位的沉积[6]
图片引自T.C. Carvalho et al. International Journal of Pharmaceutics[7]
γ闪烁扫描法(γ scintigraphy):摄入含有半衰期适当的放射性同位素药物，对从病人体内发射的γ射线成像；该方法可直观观察药物在肺部的沉积，个体重复性良好，但存在个体间差异大、方法昂贵、验证步骤繁琐、操作不便、需特殊设备和专家及受试者需暴露于放射性环境中等缺陷，临床应用有一定限制;
单光子发射计算机断层成像(SPECT):可以显示完整的大小气道和肺实质三维气溶胶分布情况。许多研究表明SPECT相比二维成像可以更好的提供区域沉积信息;
正电子发射计算机断层成像(PET):灵敏度非常高，但空间分辨率有限，可以通过与CT或MRI结合得到部分补偿[7];
体外试验法通过构建体外模型比如计算流体运动学(CFD)模型模拟颗粒物在气管支气管区的沉积结果[4]。
红色代表高密度颗粒聚集
随着粒子增大，气流增加，由于惯性撞击沉积在气道中央区域的面积更大，粒子更多
不同方法测定的数值会有差异，无法直接对比，未来沉积率的平行对照可能提供更有价值的参考。
综上，影响吸入药物疗效的影响因素众多，粒径、吸气流速和肺部沉积率等多种因素都会影响疗效，但吸入药物疗效的最直接体现还是对慢阻肺患者肺功能、症状和急性加重等方面的改善作用。有很多的大型研究直接对比了药物联合装置之间的疗效差异，比如:
【不同装置，相同分子】
不同装置：pMDI和DPI
相同分子：布地奈德/福莫特罗
没有观察到布地奈德/福莫特罗令畅对比都保在改善急性加重和肺功能方面有显著差异[8]；
不同装置：SMI和DPI
相同分子：噻托溴铵
能倍乐和吸乐两个装置，同种药物噻托溴铵相比，在FEV1改善上无显著差异[9]；
【不同装置，不同分子】
不同装置：pMDI和DPI，
不同分子：格隆溴铵/福莫特罗和乌美溴铵/维兰特罗
格隆溴铵福莫特罗令畅对比乌美溴铵维兰特罗易纳器的非劣效性研究结果显示格隆溴铵福莫特罗没有达到主要复合终点[10,11]。
综上，肺部沉积率会影响吸入药物的疗效但不是唯一的决定性因素，同时肺部沉积率受多种因素影响，提高肺部沉积率可以增加肺部沉积量。吸入药物的疗效最直接的体现就是对于患者肺功能、症状和急性加重等方面的改善作用，从而使更多的慢阻肺患者从治疗中获益，生活质量得到提升，最终达到顺畅呼吸。
文由“壹伴编辑器”提供技术支持
Computational fluid dynamics (CFD) 计算机流体运动学；Dry Powder inhaler (DPI) 干粉吸入剂；pressurized Metered Dose inhaler (pMDI) 压力定量吸入气雾剂；Soft Mist inhaler (SMI) 软雾吸入剂；UMEC/VI (umeclidinium and vilanterol) 乌美溴铵/维兰特罗；GFF(glycopyrrolate/formoterol fumarate)格隆溴铵/福莫特罗；Forced Expiratory Volume in 1s (FEV1) 第一秒用力呼气容积；minimum clinically important difference (MCID) 最小临床重要改善；
budesonide (布地奈德); formoterol (福莫特罗); glycopyrrolate (GLY) 格隆溴铵; rate ratio(RR)比值比
SE-CN-UCV-MAPP-200001有效期至2022.8仅供医学人士参考
参考文献：
[1]David P et al. International Journal of COPD. 2018 :13 695-702
[2]Walter V et al. Primary Care Respiratory Journal. 2010: 19(1): 10-20
[3]Zeguang Z et al. Chin J Tuberc Respir Dis, 2019 April. Vol.42, No.4
[4]Ana FT et al. Arch Bronconeumol. 2012 ;48(7) :240-246
[5]Grant AC et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2015 Dec;28(6):474-85
[6]Xiuyuan K et al. WORLD CLINICAL DRUGS.Vol.36 NO.9
[7]T.C. Carvalho et al. International Journal of Pharmaceutics,406(2011) 1-10
[8]Ferguson GT, et al. Lancet Respir Med. 2018 ;6 :747-758
[9]Calverley et al. Ady Ther. 2016:33:786-793
[10]Maltais F, et al. Adv Ther. 2019 ;36 :2434-2449
[11]Donohue JF, et al. Journal of COPD. 2005 ; 2 :111-124
编辑：李慧
审核：陈惠
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