吴一龙:靶向治疗践行但求精进,无问西东
2020/9/29 14:05:56 医师报

    

     从基因赋予人类学习能力,授权人类自主决策的那一天起,基因失去对人类的控制,人类自立,就成为注定的结果。肺癌靶向治疗正是验证了人类对基因的掌控和认知。近20年癌症靶向药物的研发引发一系列令人瞩目的进展,其基础是人们对于基因的认知不断加深,逐步摸清了它与肿瘤之间的关系。

     自此靶向药物从一代、二代、三代的孕育到诞生再到成长,这些被统称为“替尼”们的一颗颗小药丸正在呈现出一种“成熟靶点不断更新迭代,在研靶点不断创新突破”的新局面。

     8月1日,是建军节,是“中国最可爱的人”的生日,但在医疗领域,我们也迎来了赛可瑞(克唑替尼)和多泽润(达可替尼)两款药物的生日,它们一个7岁、一个1岁。记者在第一时间采访到了带领这两款药物走进中国的领路者、广东省人民医院终身主任吴一龙教授。

     作为全国知名的肺癌专家,他多年来一直带领团队走在科学的前沿,参与并主导的多项全球多中心研究,改写了多个肺癌治疗标准。以至于让肺癌,这个曾经夺取无数鲜活生命的癌症不再是“绝症”,患者的生存率也在过去十来年中发生了巨大的变化。

     今天我们经常能听到医生和科学家们用“治愈”这次词来形容那些长期带瘤生存的患者的生存状态。

     两个“先有鸡,后有蛋”和“先有蛋,后有鸡”的故事

     对于肺癌,大家都知道具有驱动基因突变的患者,是近二十年来发现的非小细胞肺癌(NSCLC)中的一种特殊的类型。吴一龙教授介绍,靶向治疗是肺癌近二十年来最热的话题,其中Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分,成为了肺癌治疗领域研究进展最多的一环。

     相对于驱动基因突变EGFR,ALK靶向药物出现的时间较晚,2013年,克唑替尼作为全球第一个小分子ALK、ROS1、c-MET多靶点口服抑制剂诞生了。作为中国的PI,吴一龙教授回忆道:“2010年,我们医院周清教授正在美国学习,她有幸参与了全球克唑替尼的Ⅰ期临床试验。巧合的是,当时恰逢广东省肺癌研究所在研究针对国人ALK阳性突变的研究。这两者的碰撞,提供了我们一个参与到国际社会研究的好机会,我们很快就加入了全球的多中心研究。自2010年开始,我们中心开始陆续参与克唑替尼相关的全球系列研究,从PROFLE1005、1007、1014到PROFILE1029。综合这些不同研究的结论,我们确定了克唑替尼可作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗,确切的疗效加之快速审批,赛可瑞在中国和美国几乎达到了同步上市,改写中国肺癌临床实践,这是靶向药物研发史上浓墨重彩的一笔。

     从上市以来,吴一龙教授无疑是最有话语权的专家,他给我们讲了两个故事。作为中国第一个针对ALK靶点的药物,它首先在科学性的基础上解答了临床中多年来一直备受争议的问题,即“先有鸡还是先有蛋”的问题。

     我们知道,EGFR突变的发现是一个“先有鸡,后有蛋的”故事,而ALK突变,则是“先有蛋,后有鸡” 的故事。原因是我们先发现了ALK融合后,拿着这个“蛋(靶点)”,孵育出小鸡的过程(克唑替尼)。自此,后来的很多靶点的药物研发基本上都在沿袭克唑替尼“孕育”的途径。

     吴教授介绍,克唑替尼还有一个显著的特点,它对ALK靶点并不是很“pure”,主要是因为它把旁边C-MET和ROS1都“霸占”了。吴一龙教授用“dirty”来形容它的这种特性。他告诉记者,恰恰是因为这种“dirty”的特性,我们发现了C-MET和ROS1这两个靶点,自此,克唑替尼成为全球第一个针对ROS1靶点的第一个药物。以及c-MET后来引发的很多的研究都是得益于克唑替尼。同时,吴教授特别提到了,在ROS1的研究中,因为克唑替尼的出现,首次把中国的检测技术司推向了全球。

     七年过去了,它仍然发挥着巨大的生命力,除了ALK、ROS1、c-MET突变可以使用之外,克唑替尼也成为后来所有有关ALK新药研发的标准参照物,尤其在ALK这条路上,后续不断涌现的新药物,解决了克唑替尼一线治疗失败的问题,让医生不再害怕面对一线治疗失败的困境;对于患者,我们真实的观察到,7年来有那么多的患者活过了5年、7年、甚至超越了8年。

     所以,克唑替尼不仅仅是ALK抑制剂的一个代表,它更是NSCLC治疗模式的转变的代表,使我们正在从千篇一律的治疗方案转向通过生物标记物决策的治疗模式。并为我们提供了一条在未来探索新的药物研发和癌症治疗的崭新道路。

     “癌症治疗是一个不断做选择的过程”

     对于ALK突变,只有克唑替尼一种药物的时候,我们无法选择,所有的医生只能用它,但是靶向药物发展到了今天,我们有了多达十几种药物来选择。这时候,作为临床医生,不管你想还是不想,你面对的问题,那就是如何来选择这些药物,进行合理的治疗,使到患者活得更长,追求总的生存。

     吴一龙教授认为,最简单的选择莫过于用数据说话,哪个药物提供的数据最好,能让患者活的最长,就用它,这是最简单的思维,也是保障不出错的选择原则。 这么简单且直观的方法是不是意味着选择药物就是按照这个思路就对了?我们来看一组数据,克唑替尼上市最早,一线治疗使用克唑替尼后,患者中位生存期已经远远超过5年以上,而第二代的ALK抑制剂阿来替尼,PFS可达34.6个月,谁也不可否认,它们都是非常好的药物。

     同样都是优秀的数据摆在我们面前,克唑替尼和阿来替尼用于一线治疗,究竟该选谁?究竟哪一个药物会给患者带来总生存的获益呢?

     这道选择题显然不合符谁好就用谁的解题思路。 好在这个世间万事万物都有规律,几乎大部分科学都建立在发现规律并推断总结上。吴一龙教授也把这种哲学的思考方式应用在肺癌靶向治疗如何选择药物中。 经过综合观察大量的临床经验,吴教授发现一个特别的规律,如果一例患者在整个患病过程中,他在每一个阶段都有有效的药物使用,那么可以肯定的说,这名患者活得长;反之,如果第一个阶段药物用完之后,后面没有有效的药物,不得不又回到之前的化疗或者是其他治疗方式的话,那么患者存活的时间就短。为此,在今年的召开的《中国肺癌高峰论坛》中,关于提到如何考量患者生存的问题时,吴一龙教授提议加入这个还未被全世界关注的考量指标。

     因此今天来考虑如何选择药物,就不是像过去那么简单,我们需要考量哪些方案能给患者的后续治疗带来获益。吴教授认为,癌症治疗是一个不断做选择题的过程,充分了解每一种药物的特性和优缺点,才能做出性价比更高的选择。

     一个五美元的赌局,我们赢了什么?

     达可替尼的孕育是另外一种创新模式,它属于二代EGFR肺癌靶向药,吴一龙教授回忆:“这药当时基本上已经宣布失败后,在我们的坚持下,意想不到的创造了另外一个契机。”记得那年在美国参加ASCO时,我与全球的5位PI讨论达可替尼的PFS能够达到多少?我们打了赌,赌金是5美元。5个人每人拿出个美元的赌资放在桌子上。谁猜出的PFS最靠近实际的数据谁就是5美元的赢家。当时我猜约14~16 个月左右。

     结果出来后。相比EGFR-TKI标准治疗方案,一线接受达可替尼治疗,PFS达到14.7个月,中国患者的中位无进展生存(PFS)更达到18.4个月。吴教授笑称:“毫无疑问,我赢了,但我却至今未收到5美元。但这5美元换来的是什么?我想这是为中国晚期EGFR突变的NSCLC患者提供了更好的一个治疗选择。”

     作为该研究的中国PI,吴一龙教授告诉记者此项研究的国际合作背景。他介绍,该项研究是以中国为主的全球研究,因此意义非常重要。达可替尼已开展很多项研究基本都是在一期、二期之间,绝大部分的研究都是在欧美开展,中国参与极少,这是其一。其二,EGFR突变的患者在东亚地区发生率特别高,大概有50%甚至有的地方60%的肺腺癌是带有EGFR突变的,而欧美国家只有10%至15%。因此,要针对该突变的治疗研究,永远离不开亚洲地区,中国占据重要的位置。

     从“7+1”走向“14+2”

     虽然靶向治疗疗效得到了循证医学的证实,适用患者响应率很高,但它的耐药性几乎是不可避免的。吴一龙教授介绍,所有的靶向药物本质上是被称为细胞稳定剂质,所以使用一定时间,耐药是不可避免的,关键是耐药后怎么办?

     现在绝大部分的解题思路是根据耐药的机制不同,重新设计一个新的药物来克服已经发生了的耐药。我们看到了第三代的ALK抑制剂就是沿着这样一个思路设计的药物,以此类推。就像三环堵车了,咱们走四环,既然ALK高速路不通,那就再修一条别的路。吴教授认为,延用这样的思路发展下去,终有一天这条路会走到尽头。那么在走到尽头之前,我们怎样才可以跳出这个怪圈?假如一开始做出另外一个选择,我们是不是可以逃离这个怪圈? 我们是否可以从开始使用药物就让它阻断这种导致耐药突变的通路,而不仅仅是阻断突变的通路。这种想法在过去可能会被认为是“天方夜谭”,但是从去年开始到今年,我们已经看到了一些苗头,今天我们看到的偶联抗体、双特异性抗体,甚至三特异性抗体,这一类是从另外的角度来进行治疗的。所以未来在肺癌靶向治疗的战场上,一定会呈现互相竞争的局面,这种竞争的局面是推动整个精准治疗产生新思路的有力推手。

     从这些历史研究故事里面可以看出来,每一个产品的上市,临床医生也扮演着甚为重要的角色。从一个新药的孕育到她的诞生并应用与临床,医生让它一步一步成长起来。克唑替尼和达可替尼让我们中国肺癌的精准治疗成为现实。这两个不同的故事成就了今天的医学进步。沿着历史的步伐,我们可以看出来,需要我们不断的创新,不断的往前走。这几年可选择的药物越来越多,我们提出了另外一个目标,那就是精准再精准。

     编辑:李慧 昕亚

     审核:秦苗

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