THALES研究亚组分析：卒中伴动脉狭窄患者，替格瑞洛联合阿司匹林或为更

THALES研究亚组分析：卒中伴动脉狭窄患者，替格瑞洛联合阿司匹林或为更
2021/3/22 18:09:43 医师报

     短暂性脑缺血发作(TIA)或轻型缺血性卒中患者，若伴有同侧颅内外动脉粥样硬化性狭窄(以下简称“同侧狭窄”)，则再发血管事件的风险极高。近日，在Stroke杂志上发表的一项对THALES研究的探索性分析显示，伴有同侧狭窄的患者的30天卒中或死亡绝对风险更高，约为不伴同侧狭窄患者的2倍，但替格瑞洛联合阿司匹林治疗可以显著降低该复合终点事件相对风险27%。

     THALES研究探索性分析：

     显著降低伴同侧狭窄患者的30天卒中

     或死亡风险27%

     THALES研究是一项国际多中心、随机、双盲对照研究，共纳入11 016例非心源性、非严重缺血性卒中或高危TIA患者。患者在出现症状24小时内随机分组，试验组接受替格瑞洛(首剂负荷180 mg，90 mg bid维持)联合阿司匹林(首剂负荷300~325 mg，75~100 mg qd维持)治疗30天；对照组接受安慰剂联合阿司匹林(剂量同前)治疗30天。研究的主要终点是30天内卒中和死亡。

     研究中共有2351例(21.3%)患者伴有同侧狭窄(定义为颅内或颅外同侧狭窄≥30%，伴或不伴主动脉弓斑块厚度≥4 mm)。分析发现，在伴有同侧狭窄的患者中，替格瑞洛组的30天卒中或死亡发生率为8.1%(92/1136)，安慰剂组为10.9%(132/1215)；替格瑞洛组相比安慰剂组的30天卒中或死亡风险显著降低27%(HR=0.73，95%CI：0.56-0.96，P=0.023)；避免1例卒中或死亡需要治疗的患者数(NNT)为34。

     而在不伴同侧狭窄的患者中，替格瑞洛组和安慰剂组的30天卒中或死亡发生率分别为4.8%(211/4387)和5.4%(230/4278)(HR=0.89，95%CI：0.74–1.08；P=0.23，P_interaction=0.245)。

     图1 伴或不伴同侧狭窄的患者中主要终点事件的Kaplan-Meier曲线

     此外，替格瑞洛组的缺血性卒中风险相比安慰剂组显著降低28%；两组缺血性卒中发生率分别为7.7%(87例)和10.5%(127例)(HR=0.72，95CI：0.55-0.95，P=0.020)。

     亚组分析则显示，除了体重<70 kg的患者亚组外，其他所有亚组中均观察到替格瑞洛降低30天卒中或死亡风险的获益(图2)。

     而且，特别值得注意的是，亚裔患者接受替格瑞洛治疗的绝对获益更大(10.3% vs 16.2%，HR=0.61，95%CI：0.43–0.87，P_interaction=0.09，NNT=17)。

    图2 同侧狭窄患者亚组分析

     安全性方面，在伴有同侧狭窄的患者中，替格瑞洛组和安慰剂组的严重出血发生率分别为0.4%(4例)和0.2%(3例)，组间无显著差异(P=NS)。但在不伴同侧狭窄的患者中，替格瑞洛组的严重出血发生率较高，两组分别为0.5%(24例)和0.1%(4例)(HR=5.87，95%CI：2.04-16.9，P=0.001)。

专家点评

     北京协和医院神经科徐蔚海

     聚焦高危人群替格瑞洛带来更大获益

     40%的缺血性卒中患者存在同侧狭窄，而且其复发风险远远高于其他亚型患者。本次对THALES研究的探索性分析也发现，伴有同侧狭窄患者的30天卒中或死亡风险是不伴同侧狭窄患者的约2倍。因此对此类患者进行早期有效干预至关重要。

     实际上，对于大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，通过抗血小板治疗预防卒中主要是为了避免动脉粥样硬化斑块破裂，进而导致血栓形成。而替格瑞洛作为强效、快速起效的P2Y12受体抑制剂，在这方面的临床获益已经在多项研究中有所体现，包括THALES、SOCRATES、PRINCE以及在冠状动脉疾病患者的开展的试验等。特别是对于出血低危的患者，替格瑞洛联合阿司匹林是治疗动脉粥样硬化疾病的优选。

     在SOCRATES研究中，相比于阿司匹林，替格瑞洛显著降低伴有同侧狭窄的TIA或轻型缺血性卒中患者的卒中或心血管事件相对风险32%，已经显示出替格瑞洛在此类患者中的适用前景。

     2020年7月发表于《新英格兰医学杂志》的THALES研究显示，相比于单用阿司匹林，替格瑞洛联合阿司匹林可显著降低TIA或轻型缺血性卒中患者的30天卒中或死亡风险17%，避免1例卒中或死亡需要治疗的患者数(NNT)为92。

     本次对THALES研究的探索性分析共纳入2351例同侧狭窄≥30%伴或不伴主动脉弓斑块厚度≥4 mm的患者，并发现替格瑞洛联合阿司匹林相比单用阿司匹林显著降低卒中或死亡风险27%，NNT仅为34。

     结合上述研究及分析结果，我们可以发现，伴有同侧狭窄的缺血性卒中患者可能从替格瑞洛联合阿司匹林治疗中取得更大获益，这将有助于指导我们在临床实践中精准把控双联抗血小板治疗的获益人群。

     出血风险也是抗血小板治疗中关注的焦点，本次THALES动脉粥样硬化亚组分析的安全性结果显示，替格瑞洛联合阿司匹林并未增加严重出血风险，而且发生1例出血所需治疗的患者数(NNH)为951，高于总人群的263。但由于安全性终点事件的发生数较少，因此我们还应谨慎解读。

     另外，在伴和不伴同侧狭窄的患者中，替格瑞洛组和安慰剂组出血风险的差异，可能是因为不伴同侧狭窄的患者中小血管疾病的发生率较高，并导致了很大一部分的出血事件。在MATCH、PRoFESS和SPS-3试验中，双联抗血小板治疗相比单药治疗大幅增加严重出血风险，而这3项试验中伴有小血管疾病的患者比例均较高，分别为53%、52%和100%。

     所以，临床上在选择患者的抗血小板治疗方案时，需结合患者的具体情况，综合权衡比例，在保证安全的同时使患者最大获益。

     目前，患者在到达卒中中心后，都会通过CT血管造影、磁共振成像(MRI)或超声对颅内和颅外动脉进行影像学检查，因此在临床实践中很容易识别出潜在的干预人群。结合本分析中，在颅内或颅外同侧狭窄≥30%伴或不伴主动脉弓斑块厚度≥4 mm的亚组患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗的NNT为34，NNH为951，因此对该亚组人群在卒中发作后给予30天的替格瑞洛联合阿司匹林治疗可能是适宜的。

     THALES及其亚组研究结果的公布为替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗TIA及轻型缺血性卒中患者提供了有力证据，有望改写临床实践。

     排版：李慧

     编辑：黄玲玲

     审核：王丽娜

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