破局|新靶点、新结构、新机制开创狼疮生物治疗新格局
2021/4/16 17:27:13 医师报

    

     “我做过十几种药物的临床研究,但最让我兴奋的就是‘她’。回想10多年的陪伴,走没有人走的路,回头看云淡风轻,但路上则充满了无数的未知,好在我们成功了!”

     北京协和医院风湿免疫科张奉春教授

     “‘她’的成功上市,充分显示了我国创新药在国际上的地位,中国风湿界有了自己的first in class!”

     北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授

     “缺医少药的处境,一直是风湿科医生对红斑狼疮患者解不开的心结,‘她’帮我解开了这个心结。”

     北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授

     “系统性红斑狼疮近60年都无药可治,直到2019年才获批上市了一款单靶药物。狼疮的临床试验,存在着‘过山车’现象,‘她’作为双靶点生物制剂的成功上市打破了这一僵局,着实不易。”

     北京协和医院风湿免疫科赵岩教授

     系统性红斑狼疮(SLE),常常被风湿科医生形容为三毁——“毁容、毁青春、毁一生”。由于其发病与雌激素有关,因此年轻的育龄女性成为最大的患病群体。30多岁的女性本是应该绽放的季节,却因此而活在狼疮的阴霾之下。作为一类系统性自身免疫疾病,它侵犯全身多个系统,每个患者,犹如两片树叶一样,症状表现都不一样。

     六十多年来,人类与自身免疫疾病斗争的路走了很长。对抗疾病的思路也始终离不开抑制免疫系统,但是这些疗法不可避免地会有增加感染、骨髓抑制、脏器损害等不良反应。随着生物制剂在这场生命保卫战中的异军突起,治疗格局正在发生改变。4月11日,中国本土原研药物,全球首创双靶点治疗SLE的创新一类生物药泰它西普中国上市会在京召开。双靶点的强效机制及创新的融合蛋白结构将为成为战胜SLE的全新利器。

    

     为了更好地了解泰它西普“新靶点、新结构、新机制”的强大优势,《医师报》记者在上市会现场特邀了风湿领域四位专家,他们分别从不同角度深度探讨和剖析SLE的治疗困境,以及“双靶点”生物制剂应用前景。

     访谈嘉宾

     北京大学人民医院风湿免疫科主任医师 苏茵教授

     天津医科大学总医院感染免疫科专家 魏蔚教授

     南方医科大学珠江医院风湿免疫科主任医师 于清宏教授

     北京儿童医院风湿免疫科主任医师 李彩凤教授

     一、对新药的期盼

    

     红斑狼疮是一种典型的自身免疫性结缔组织病,SLE是红斑狼疮最常见、也是红斑狼疮各类型中最严重的一型。北京大学人民医院苏茵教授指出,据中国系统性红斑狼疮研究协作组(CSTAR)发布的数据显示,男女发病比例为1:12,女性发病的平均年龄为30.8岁。对于30岁左右的年轻女性,疾病对她的终身影响不言而喻,可以说彻底打乱了所有的人生规划,陷入无尽的无助和挣扎中。更让人无奈的是,SLE并没有放过对儿童的侵害,数据显示,儿童患者占总人数15%~20%,而与成人相比,儿童病情进展更快、预后更差。

    

     SLE发病原因复杂,与遗传、内分泌、环境因素,以及感染均有关。由于病因和发病机制不清,这也成为SLE的治疗难点,目前临床只是对症治疗,没有任何根治的手段。天津医大总医院魏蔚教授介绍,临床中用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药及最新的生物制剂等。前三类是根基,是缓解和控制疾病的关键药物,但这三类药物常常伴有不良反应,特别是临床长期使用糖皮质激素对人体危害很大。然而,更不幸的是在这些常规治疗基础上,大多数患者每年都要经历至少一次以上的复发,可谓雪上加霜。

    

     南方医科大学珠江医院于清宏教授将系统性红斑狼疮的发病机制通俗的形容为“大水冲了龙王庙,自家人不认自家人”。由于外来的抗原引发体内B淋巴细胞大量活化,产生大量的致病性抗体,抗体和抗原又不断地在暴露,最后形成免疫复合物,导致全身炎症,最开始的损伤表现在血管局部。蝶形红斑成为狼疮患者的“标志”。北京儿童医院李彩凤教授告诉记者SLE对儿童脏器的损害很大,常常累及心内膜,表现为心力衰竭;累及肾脏时,可见从局灶性肾小球肾炎到弥漫性增生性肾小球肾炎,重症可死于尿毒症;累及神经系统时可见性格改变、头痛、偏瘫、癫痫及失语等。

     我们看到,在机制不明、病因不明、药物治标不治本等困境下,在长达50年的时间里,狼疮患者和医生对新药的期盼一直未被满足,而新药研发一直处于“空白格”状态。

     二、对新药的希冀

    

     新的SLE治疗药物主要针对细胞因子、B细胞和T细胞的靶向治疗药。目前有多款针对B细胞的新药在研,可惜的是有很多并没有达到临床试验主要终点。可以看出,SLE对新的治疗药物有巨大的临床需求,但这个领域的新药研发异常困难,近年来国际上的III期项目基本都以失败告终。

     苏茵教授告诉记者,BLyS 和 APRIL 是 B 细胞分化成熟的关键因子,该因子的过度表达是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等多种 B 淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因,所以抑制 BLyS/APRIL 能更加有效地降低机体免疫反应,达到治疗自身免疫疾病的目的。

     据悉,泰它西普作为全球首个BLyS/APRIL抑制剂,“双管齐下”有效阻断BLyS和APRIL与受体的结合。(RC18)一项治疗系统性红斑狼疮(SLE)的关键II/III期临床研究的结果显示,泰它西普高剂量组治疗48周的SRI(系统性红斑狼疮应答指数)显著高于安慰剂对照组(79.2% vs 32.0%),而且安全性表现优异,患者耐受性良好。

     魏蔚教授认为,泰它西普是中国自主研发的治疗SLE的双靶药物。从前期临床观察,疗效上和安全性的双优势有目共睹。相比于单靶药物在临床疗效上更有前景。近20年来,SLE的治疗从束手无策,到2019年贝利尤单抗的获批,让中国SLE患者能够接触靶向B细胞的生物制剂,再到如今泰它西普上市,全新的双靶点作用机制将切实改善患者预后,提高患者生活质量。患者长期使用药物产生的不良反应问题也迎来了新的解决方案。于清宏教授指出,泰它西普是重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白,是基因序列片段经过优化的融合蛋白结构,生物活性和安全性更高,从而为患者预防疾病复发、减少药物不良反应诉求(尤其是激素)带来希望。

    

     新药的上市,对于儿童风湿病专家李彩凤教授来说,更是满怀希望。李教授告诉记者,儿童药的适宜剂型和缺乏规格一直是业界面临的困境,再加上儿童SLE治疗过程跨越学龄期、青春期,治疗疾病应用的糖皮质激素和免疫抑制剂影响患儿生长发育,所以需要在发展之前快速控制疾病,在尽量短的时间内把对脏器的病理损伤减轻到最小。通过达标治疗可以有效缓解症状和控制病情,其中安全有效的药物是关键。

     李教授介绍,“目前除外传统的‘化疗’药物,生物制剂贝利尤单抗已获批儿童适应症,这对于临床的需求还远远不够。希望随着国家层面的政策制定给儿童用药开辟的‘绿色通道’,泰它西普能早日获批儿童适应症,帮助患儿实现长大成人的梦想。”

    

     据悉,美国FDA已授权泰它西普快速通道的审批资格,正在启动Ⅲ期临床试验,以推动该药在国外多个国家上市,让这一创新的双靶点生物制剂惠及全球患者。

     三、对新药的激励

    

     目前激素在SLE中应用的地位仍不可替代。苏茵教授指出,当疾病处于急性期时,糖皮质激素诱导治疗可以快速控制病情进展,但是当处于维持治疗阶段,那么激素使用策略就与急性期大不同了,激素用药策略需要调整,否则将会带来诸多副作用,甚至严重的器官损伤,我们可以看到SLE患者的死因大多是死于感染。她进一步补充,生物制剂的出现是离不开基础治疗,目前所有的临床观察,现有的数据不能证明生物制剂可以替代基础治疗,而是在基础治疗上起到加强疗效的作用。

     于清宏教授所带领的团队近几年一直思考这样的问题,激素究竟应该怎么样使用?是否可以实现“零激素”呢?他告诉记者,“零激素”并不是指不用激素,而是指将激素用于患者最需要且必须的急性期,让其充分发挥抗炎优势,减少副作用。希望未来泰它西普能够为进一步减少药物不良反应的诉求带来希望。

     新疗法治疗的有效性,激励着患者,也鼓舞着医生。

     “入了这个门就没想过半途而废,坚持是我们唯一目标。前十几年,临床药物有限的情况下,我们只能不断地吸取临床教训,有过懊恼,甚至沮丧都在所难免。但是仔细想想更多的还是成就感。每当看着患者高高兴兴出院,我们还是很有成就感的,当然更多的是责任感。随着新药的不断涌现,生物制剂对SLE患者带来哪些影响?患者的长期生存后,药物能带来哪些长远的获益,作为医生,我们有责任帮助患者去争取更多的生存机会!”魏蔚教授坦言。

    

     排版:李慧

     编辑:秦苗

     审核:秦苗

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