雾里看花解读 JAMA，他汀一级预防有哪些误区？
2016/11/19 丁香园
无容置疑，他汀类药物在心血管疾病(CVD)的一级预防和二级预防中发挥着非常重要、不可替代的作用。然而目前关于他汀应用的临床指南五花八门，从 2013 年至今，主要的欧美指南就有 4 个，而且每个指南内容均不尽相同。说明指南制定者对他汀的认识仍存在着差异，他汀应用的循证医学证据仍存在较大的空白区域。
最新出版的 JAMA 杂志公布了美国预防服务工作组(USPSTF)关于他汀类药物对于心血管疾病一级预防的应用指南(以下简称「USPSTF 指南」)，并以述评的方式指出了他汀应用存在的相关问题。
启动他汀：看风险还是看指标？
USPSTF 指南建议，符合下述条件的人群需要开始应用低及中等剂量的他汀(B 级推荐)：
年龄 40～75 岁，
无心血管疾病病史但有 1 种或以上 CVD 风险因素，
10 年 CVD 风险性大于 10%。
如果 10 年 CVD 风险性大于 7.5～10%，也可以选择应用低及中等剂量的他汀(C 级推荐)，但临床医师要综合评估他汀药物的益处及风险。
这里的 CVD 风险因素包括：高脂血症，糖尿病，高血压及吸烟。10 年 CVD 风险性评分主要参考 ACC/AHA 血脂治疗指南的推荐评分表。
从以上建议可以看出：是否启动他汀类药物进行一级预防，还是取决于病人的 CVD 风险，而并非基线的胆固醇水平。需要特别指明的是：血脂高于 190 mg/dL 的患者或家族性高胆固醇血症的患者已经属于心血管病的高危人群，并不包括在一级预防指南中。
其他指南在何时启动他汀及应用他汀剂量上建议均不一致。
美国：2013 ACC/AHA 指南建议，对于年龄在 40～75 岁，无心血管疾病病史且 LDL > 190 mg/dL，并合并糖尿病或 10 年 CVD 风险性大于 7.5～10% 的成人，应用中等及高剂量的他汀强化治疗。虽然强调了降低 LDL 的益处但未规定 LDL 治疗靶点。
欧洲：在今年欧洲心脏病学年会(ESC)上公布的预防指南则更为繁琐，首先通过欧洲评分工具计算 CVD 风险，并根据风险设定患者的 LDL-C 靶目标，由此来选择他汀并调增剂量，必要时联合应用其他他汀治疗。
我国：最新公布的中国血脂指南则同欧洲指南相似，设置了 LDL 的治疗靶点。
是否需要设定 LDL 的治疗靶点一直存在争议，设置靶点可以使指南量化，但目前还是缺乏大量 RCT 循证医学的证据。
75 岁以上需要他汀一级预防吗？
随着人口的老龄化，老年患者如何合理应用他汀类药物已经成为医学及社会关注的问题，已有的证据显示在大于 75 岁，合并有临床动脉硬化心血管疾病(ASCVD)患者中可以应用他汀类药物进行二级预防，但在 75 岁以上老年人当中是否需要进行一级预防仍是临床难题，缺乏循证医学的证据。
多数研究未能纳入老年人群，只有 PRSPER、JUPITER、HOPE-3 几个大型血脂试验的亚组分析验证了老年患者一级预防是否有效。
PROSPER 结果显示，40 mg/d 的普伐他汀未能降低 72～82 岁的 ASCVD 老年患者的整体心血管事件。
JUPITER 试验证实，瑞舒伐他汀可以降低 70 岁以上患者总体心血管事件的发生，但不能降低其全因死亡。
HOPE-3 研究显示，瑞舒伐他汀能降低 65 岁以上老年患者的心血管联合终点事件。
目前正在进行的澳大利亚的 STAREE 研究是专门针对 70 岁以上老年患者他汀有效性的试验，期待在 2020 年公布结果。
他汀在老年患者中应用，不仅有效性的证据不足，其安全性也引起关注，如发现他汀类药物在老年患者中可以使副作用风险提高 10～30%，如功能障碍及认知困难。
所以 USPSTF 指南建议：对于年龄 76 岁以上且无心脏及重病疾患的老年人，目前证据尚不足以评估启动他汀类降脂药物的获益及风险。
认识副作用，规避应用风险
尽管他汀类药物能够降低 CVD 患病风险和死亡率，但由于恐惧他汀的副作用，仍有一大部分有适应症的患者未能应用他汀治疗。目前他汀已知的可能发生的副作用包括：糖尿病、出血性中风、认知功能降低、跟腱断裂、间质性肺病及肌肉相关症状等。大多数的副作用发生率极低，而且是否和他汀直接相关也缺乏证据支持。
肌肉相关并发症最为常见。他汀可引起肌痛，伴有肌酸激酶(CK)水平显著升高达正常高限的 10 倍。最近发现，他汀药物也可以通过产生 HMG-CoA 还原酶抗体而导致坏死性肌炎，这种肌炎较罕见，停药后症状仍可持续，可以通过测定特异性抗体来诊断。
1. 肌肉症状并非完全与他汀有关
有研究显示尽管应用他汀后 10% 的患者可有肌痛，但只有 5% 证实与他汀相关。部分肌肉症状可能与患者的心理障碍有关，另外，其他药物(如贝特类)、甲状腺功能减低以及维生素 D 缺乏也可导致肌肉症状。
2. 出现肌肉不良反应如何处理
首先要排除患者的心理障碍，指出应用他汀的重要性，确定肌肉症状是否与他汀有关，规避相关的促进及诱发因素。
CK 严重升高且症状明显者需停药，通常在停药后数周肌痛可缓解，如果肌肉疼痛不缓解则需寻找其他原因。
3. 症状消失后如何重启治疗
可以尝试低剂量的他汀；也可以应用依折麦布等非他汀类药物，合并应用长效低剂量的他汀，如瑞舒伐他汀 5 mg，阿托伐他汀 10 mg 每周两次根据耐受程度逐渐增加至每周四次。
研究证实如果服用他汀治疗低于 80% 的合理剂量，则心血管死亡风险可升高 45%。所以对于大多数患者，还是需要鼓励他们继续服用合理剂量的他汀，帮助他们认知到他汀类药物和肌痛之间关系，使他们能够配合治疗方案的实施。
从指南到个体化及精准医学
在过去的 30 年间，积极降低 LDL-C 水平以降低心血管事件是公众健康领域所获的巨大成功之一。他汀是降低 LDL-C 强有力的武器，但我们必须认识到他汀治疗存在个体化差异，有些患者单独应用他汀并不能使 LDL 降低到理想水平，有些患者由于出现如肌痛等副作用而不能耐受强化他汀治疗，需要应用其他降血脂药物如依折麦布、PCSK9 等。有些患者 LDL 水平即使非常高也从未发生过心血管疾病，而有些患者 LDL 水平较低却发生致命心梗。
所以他汀治疗的方向要向个体化及精准医学转变。如应用通讯和电子平台增进医患之间的沟通，出现并发症后医生能及时对治疗方案进行调整，增加患者的依从性。除了建立在群体上的评分系统外，将来要建立个体化更为精准的风险预测模型：如整合基因、蛋白代谢、环境、行为等等因素，应用一滴血监测药物的有效性、安全性等，更为合理、精准有效的应用他汀，进一步降低心血管事件的发生。
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责任编辑：张琲琲
图片来源：123rf.com.cn 正版图片库
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