医生曾将肾脏套上塑料袋移植给病人，只是为了抗排异
2018/5/3 12:05:00 丁香园
1789 年，华盛顿将军因为在独立战争中的丰功伟绩成功当选美国第一任总统，登上了人生的巅峰。至今，美利坚的纸币上依旧留着他抿紧嘴角不苟言笑的面容。
但是后人或许不知道，那标志性的抿嘴角是华盛顿防止假牙脱落的无奈，当时他嘴里仅剩左下颌一颗孤零零的前磨牙了，而当年的晚些时候，这硕果仅存的牙齿也脱落了。
这是华盛顿使用时间最长的一副假牙(下颌)：
河马牙齿雕刻成底座置于牙槽上，右边那个小洞供孤零零的左下颌前磨牙插入以固定——也正是这份病牙不可承受之重，让那颗孤独的牙齿不久后就脱落了。而最令人玩味的是上面镶嵌的好几颗牙齿，它们来自于牙医精心挑选的黑奴。
华盛顿一生有过七位牙医，有一位牙医曾经尝试过把新鲜拔下的黑奴牙齿插入华盛顿的牙槽，希望这些牙齿能够活下来。但是得知过去类似的尝试都失败以后，华盛顿将军婉拒并解雇了那位牙医。
「别人的肉长不到自己身上」这句中国老话说得没错，人类最初的异种组织或者器官移植，乃至于同种异体移植全都以失败告终。不肯向命运低头的人类开始了长达一个多世纪的探索，我们不仅找出了失败的原因，还针对性地提出了应对之策，并向着更美好的未来做出勇敢尝试。
1排异反应的发现
1894 年，法国总统马利·卡诺遇刺，大动脉破裂造成失血性休克，医生束手无策。毕竟在那个时代，医生并不具备修补动脉破裂的外科技术，重要动脉破裂的患者只能在绝望中等死。
这大大刺痛了年轻的法国医生亚历克西·卡雷尔(Alexis Carrel)，他经过反复的练习，终于攻克了血管修补的难题。这项技术在 1902 年催生出了外科的全新分支——血管外科。而不满足于单纯修修补补的卡雷尔甚至进一步炫技般完成了多种复杂的血管吻合术。
亚历克西·卡雷尔(Alexis Carrel)
血管吻合术为器官移植创造了可能，踌躇满志的卡雷尔相继尝试了异种器官移植和同种异体器官移植：猫的一对前肢移植到狗的躯干上、狗的肢体移植到另一只狗身上。然而这些尝试无一例外都失败了，实验动物也全部死亡。
但是由于血管吻合术为器官移植解决了第一个难题，他仍然获得了 1912 年的诺贝尔生理学或医学奖。
这种最初的尝试虽然以失败告终，却为排异反应的发现创造了条件。
不久后，两场世界大战接踵而至，新锐武器造成了数以千万计的烧伤患者。巨大的创面不仅让患者大量丢失体液，还给细菌感染大开方便之门。许多大面积烧伤的士兵或平民备受折磨，最终无奈死去。
好在战争中从不乏死人，英国剑桥大学的彼得·梅达沃(Peter Brian Medawar)医生开始用尸体皮肤覆盖烧伤创面，但是这些精心移植的皮片并不能像患者自己的皮肤那样存活，它们最终都皱缩、干燥并完全脱落了。
彼得·梅达沃(Peter Brian Medawar)
面对接二连三的失败，梅达沃并没有轻易认输，他在实验研究中发现，这种机体对异体组织排异的现象具有获得性：
实验兔 A 作为植皮供体，B 作为受体。
首次植皮，皮片坏死脱落需要十天；而再次将 A 的皮肤移植给 B，皮片只需要五天就会脱落。这个实验让人们意识到，拒绝外来组织/器官的，是我们的免疫系统。
进一步的组织病理学观察发现，白细胞是杀伤移植物的主要成分。
这些发现是人类第一次对排异反应的发生机制做出成体系的研究，凭借这些发现，彼得·梅达沃医生获得了 1960 年的诺贝尔医学奖。
2对抗排异反应的早期尝试
虽然剧烈的排异反应会让受体死亡，但是排异发生的机制正在被阐明，因此也鼓励了一些乐观的医生继续尝试用各种办法对抗排异。虽然在二战时期已经诞生了可靠的透析仪，肾衰竭患者可以定期透析延长寿命，但是费用高昂、降低了生活质量。很多终末期肾病患者为了一线生机而选择放手一搏。
当时还没有太多医学伦理学的审查，肾源多来自于监狱的死刑犯。为了对抗排异反应，一些医生将肾脏装在塑料袋里再移植入受体内，或者在术前先将受体的免疫系统用高剂量放射线摧毁。病人最终死于排异反应或者继发的严重感染。这些今天看来非常危险的方法，已经是当时难得的创新。
正如其他失败一样，这些尝试也为医学研究者提示了两个重要信息：
排异反应的发生不是来自于周围组织的浸润，而是经血管，受白细胞的攻击；
彻底摧毁免疫系统虽然可以让移植器官多活几天，但无处不在的微生物会夺取受体的生命。
3第一次成功的器官移植
1954 年 12 月 23 日，是一个值得铭记的日子。这一天，人类第一次成功完成了器官移植，供体受体均健康存活，一个全新的时代开始了。
约瑟夫·穆雷(Joseph Murray)
这一年的早些时候，美国医生约瑟夫·穆雷(Joseph Murray)接诊了一位晚期肾病患者理查德·海立克。因为肾移植的无数次失败，穆雷医生本来准备婉言拒绝患者的手术请求，而患者无意间透露的信息却让他眼前一亮——患者有一位双胞胎兄弟。
经过一些检查，发现这对双胞胎兄弟很可能是同卵，这意味着完全一致的免疫系统，组织不会发生排异。
经过缜密安排，手术终于成行。穆雷医生们将他在实验动物身上反复练习的手术操作熟练地在患者身上重复着，当血管夹打开，肾脏颜色马上变成鲜红，而后输尿管中有尿液流出，这让所有在场的医生护士振奋不已，手术取得了圆满成功!
经历了半个世纪的失败，人类终于在器官移植的领域取得了第一次成功，这难得的成功给焦头烂额的外科医生们一次久违的鼓舞，让很多即将放弃的研究者重新拾起希望。凭借人类第一例成功的器官移植以及后续的大量工作，穆雷医生获得了 1990 年的诺贝尔医学奖。
4抗排异药物的出现
穆雷医生的成功轰动了世界，相当于紧闭了半个世纪的器官移植大门终于被打开了一丝缝隙。然而这次成功却是那么侥幸，毕竟不是每一位肾衰竭患者都有一位同卵双胞胎兄弟/姐妹。
如何让没有亲缘关系的受体接受供体的器官，穆雷医生将目光投向了新研发的抗白血病药物，硫唑嘌呤。
最初的两例患者在接受异体肾移植后死于硫唑嘌呤的药物毒性，第三例患者的药物用量减至 1/4，术后存活一年多，虽然效果仍不甚满意，但这个病例打开了异体器官移植的新纪元。
因为免疫抑制剂的成功应用，外科医生们终于得以尝试更加复杂的器官移植——心脏。
南非医生克里斯蒂安·巴纳德(Christiaan Barnard)于 1967 年 11 月 3 日，将死于车祸意外者的心脏移植给一位药物医治无效的心脏病患者。手术取得了成功，在硫唑嘌呤的作用下心脏没有发生排异，患者下肢水肿得到改善、精神状态也明显好转，从医护人员到患者和家属都深信医学创造了奇迹。
克里斯蒂安·巴纳德(Christiaan Barnard)
一切看上去都非常顺利，直到术后第 10 天，患者死于严重的肺部感染——又是硫唑嘌呤过度抑制免疫力造成的。虽然遗憾，但手术确实是成功的，这也激励了全球的医生继续开展早期的心脏移植探索。
虽然其中很多人并无把握救活患者，只是急于证明自己也能完成同样的手术操作，甚至有一些人纯粹为了出名。这时出现的乱象下，术后存活 3 月的患者仅有 30%，而且他们还要每天服用大量硫唑嘌呤和糖皮质激素，即使付出如此大的代价，移植的心脏还是会慢慢衰竭。
真正的转机还要等到环孢霉素被发现。1972 年，瑞士人 Borel 在北欧的土壤中发现了一种真菌，其特殊的酵解产物可以抑制免疫系统对外来组织的排异，却不会影响抗感染免疫，这无疑是外科医生们最想要的「神药」。
随着环孢霉素的应用，心脏和肾脏移植成活率大幅提升，一些医生甚至借助它完成了肺、肝乃至肠道的移植，人类已经在器官移植的领域登堂入室。
5「奇美拉」的出现
虽然环孢霉素的应用提高了移植成功率，而且对抗感染免疫没有过多影响，但还是需要终身服药并且始终有毒副作用的风险。
一些大胆的科学家设想让猪、羊这些和人类体型接近的动物，长出我们需要的人体器官——嵌合体动物，即「奇美拉」。
希腊神话中的神兽；狮头羊身蛇尾
奇美拉是来自于希腊神话中狮头羊身蛇尾的怪物，现代生物学用其名字指同一个体正常携带有至少四套 DNA 的现象，比如这只猫：
科学家设想，将人类的成体干细胞通过显微注射的方法置入羊或猪的早期胚胎，由于这时动物胚胎尚未形成免疫系统，所以在后期不会对来自人体的细胞发动免疫攻击，也就形成了免疫赦免。
待胚胎发育成成熟个体后，由人类干细胞发育而成的器官则能够用于器官移植，由于和受体的基因完全相同，也就不用担心排异。但囿于伦理，这种嵌合体猪或羊的胚胎都仅仅允许发育到第 28 天，就被强制销毁了。
甚至在这个技术路线下，科学家可以敲除猪形成指定脏器的基因，则未来的动物体内形成指定脏器的必然是人类干细胞：
这项技术的未来看似一片美好，只等伦理学上出现突破即可应用于临床。但该技术仍然存在一些不确定性。比如，虽然组成器官的细胞都来源于人类，但其中生长的血管却可能仍然来源于动物，这样的器官仍然可以引起移植排异。可见，这项技术所面对的挑战，不止伦理。
健康和长寿是人类永恒的追求，当自身的组织和器官衰竭，我们很自然的想要像修理汽车那样更换零件。一个多世纪以来，人类从黑暗中摸索，逐渐发现并阐明了了排异反应的机制，找到了解决排异反应的办法，甚至为了彻底跳出排异反应的桎梏，制造出传说中的「怪物」。
一份人体配件更换技术的发展简史，见证着人类的不屈与勇气!(责任编辑：joy)
本文作者：傅士博，上海交通大学医学院外科学博士研究生，上海市优秀住院医师。
参考资料：BBC 纪录片《移植指南》。
http://weixin.100md.com
返回 丁香园 返回首页 返回百拇医药