全球首个延缓阿兹海默症进展新药获批上市，为何争议不断？
2021/6/8 18:47:04丁香园 DXY 丁香园
今天是阿兹海默症(AD)领域重要的一天。
当地时间 6 月 7 日，美国 FDA 加速审批渤健(Biogen)单抗药物 Aducanumab(商品名：Aduhelm)上市，用于治疗 AD，给药方式为一月一次静脉输液，售价为每年 56000 美元(约合人民币 35.8 万元)。[1]
这是全球首个获批可以修正 AD 发生过程的药物(Disease modifying therapy, DMT)，延缓疾病进展。[2] 此前获批的 AD 药物只能对症缓解患者的痴呆症状，对于疾病进展无能为力。
然而，与这个消息随之而来的并不是只有欢呼与喝彩，从渤健 2 年前决定用不完整的数据递交生物制剂许可申请(Biologics License Application, BLA)开始，对 Aducanumab 的争议就从未停歇。
这款万众瞩目的新药，真的有效吗？
FDA 批准 Aducanumab 上市 [1]
AD 新药研发：千帆折戟
AD 药物研发向来是失败率极高的领域。
美国制药行业协会 2018 年 12 月份报告数据显示，1998～2017 年共 146 个 AD 疗法研发失败。换句话说，每一个成功上市的 AD 疗法背后，都躺着 37 个失败疗法的尸体。 [3] 成功率 2.7%，低于新药研发领域的平均成功率。
1998～2017 历年投入研究 AD 药物数量 [3]
AD 药物失败的重要原因之一是发病原因不明，药物研发堪称梭哈豪赌：不仅要赌自己能针对假说研发出有效的药物，还要赌自己的假说是对的。
目前 AD 有两种主流假说：
Aβ 假说，即 β-淀粉样蛋白(Aβ)过度表达聚集成淀粉样斑块
Tau 蛋白假说，即 Tau 蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结
淀粉样斑块和神经纤维缠结都会导致脑细胞死亡，从而引发 AD。大多数 AD 药物研发也基于这两种假说开展。
大脑中 AD 的两个病理标志：Aβ 斑块和神经纤维缠结 [4]
Aducanumab 选择的路径是前一种假说：靶向 Aβ，通过与 AD 患者大脑中的 Aβ 结合，激活免疫系统清除 Aβ。
Aducanumab 药物作用原理 [4]
然而，此前靶向 Aβ 的新药研发尝试多以失败告终。2002 年，首款靶向 Aβ 的免疫疗法宣告失败，主要原因是 6% 的患者用药后出现脑膜炎。[5]
2016 年，美国礼来公司宣布放弃已经进入 III 期研究的 Solanezumab [6]，这一天被称为礼来研发历史上最黑暗的一天，也是 AD 新药研发领域最黑暗的一天。当天消息宣布后，礼来股价下跌 14%。进行类似研究的渤健和 Axovant 公司股价也在当天分别暴跌 10% 和 18%。
业界对 AD 新药研发看衰一片，基于 Aβ 假说的研发思路也受到质疑——直到 Aducanumab 出现。
争议一：两项 3 期试验结果相互矛盾
对于 Aducanumab 而言，有两个至关重要的 3 期临床试验结果：代号分别为 EMERGE 和 ENGAGE，于 2015 年 8 月和 9 月相继启动，设计完全相同也相互独立。
两项试验招募的都是早期 AD 患者，通过 PET 扫描证实这些患者的大脑中 Aβ 水平升高，分别接受三种不同剂量药物治疗(3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg)，主要评价终点是临床痴呆评定量表评分(CDR-SB)。[7]
Aducanumab 临床试验中分为安慰剂组/实验组、高剂量/低剂量、携带 ApoE4 突变/不携带 ApoE4 突变 [7]
事实上，这两项临床试验的开展并非一帆风顺，更像是一场「起死回生」的惊心动魄。
两项临床试验开展时间线 [7]
试验开展不到 4 年时间，Aducanumab 就被判下「死刑」。
2019 年 3 月，独立数据监督委员会通过对试验中期数据的无效性分析(futility analysis)显示：Aducanumab 达到预期效果的可能性很小。
对于药企来说，及时止损是非常有必要的，不应当对一个看不到希望的药物继续烧钱，渤健因此宣布终止临床试验。
直到 7 个月后，渤健表示，研究人员结合更大数据集对试验结果重新分析发现，推翻了此前的无效性分析结果。
研究人员对患者数据进行重新分析后发现，在使用剂量 10 mg/kg 的小组中，患者 CDR-SB 评分显示认知障碍恶化减缓。经过 12 个月的治疗，PET 扫描显示高剂量治疗组患者大脑中的淀粉样斑块被完全清除。
这一发现让渤健决定重新启动对药物的申请程序，Aducanumab 起死回生，才有了本次 FDA 审批的机会。
而本次获批中，关于 Aducanumab 获批的一大争议点恰恰在于，这两项饱经波折的 3 期试验结果被质疑相互矛盾。
EMERGE 和 ENGAGE 研究结果 [8]
虽然在 EMERGE 研究中，应用高剂量 Aducanumab 患者组 CDR-SB 得到改善，但 ENGAGE 研究中并没有显示出统计学差异，而且从数据上看，接受高剂量 Aducanumab 治疗患者 CDR-SB 评分反而更差一些。
其它评估认知能力的评分结果(MMSE，ADAS-Cog13，ADCS-ADL-MCI)也出现了类似的矛盾结果：一组有统计学差异，另一组没有，甚至两组还存在变化趋势不同的情况。
争议二：临床获益不明确
既然两项试验的 CDR-SB 结果有差异，FDA 批准 Aducanumab 的主要依据是什么呢？
根据 FDA 官网披露信息：高剂量 Aducanumab 能够显著改善 AD 患者大脑中 Aβ 水平。[1]
这就来到了本次对 Aducanumab 获批的第二个争议点。
基于 Aβ 假说，Aducanumab 通过降低 AD 患者大脑中的 Aβ 水平，从而改善患者的认知功能。
如果只看中间这一步「降低 Aβ 水平」，但「改善患者认知功能」这项指标却存在差异，这能够体现这款新药治疗患者的临床获益吗？
换句话说，我们建了一座到达希望彼岸的桥，即使这座桥再坚固美观，如果我们不确定是否能够顺利抵达终点，这座桥是真的有用吗？
PET 扫描显示的大脑 Aβ 水平改变 [8]
也正是基于这样的原因，去年 11 月，美国 FDA 专家评审委员会以压倒性的多数投票反对获批：「数据未能令人信服地证明药物可以减缓患者认知功能的下降，与药物引发的大脑肿胀或出血等不良反应风险相比，没有明显临床获益」。根据渤健披露的数据，高剂量组患者严重不良事件发生率为约为 12%。[8]
药物安全性结果 [8]
此外，按照 Aβ 假说，AD 患者越早接受针对性治疗，获益的可能性就越大。Aducanumab 的两项临床试验招募的都是早期 AD 患者，而 AD 患者(尤其是中国患者)面临的比较大的困境在于：由于 AD 缺乏有效的早期检测手段，很多患者确诊时已经是中晚期，如何早期发现 AD 是很多实验室研究的重点内容。
总体来看，高剂量使用 Aducanumab 是否对每个 AD 患者是否都有效、对晚期 AD 患者是否有效，目前仍然存在争议。
本次 FDA 也在众多方案中选择了「加速审批途径」，这一流程的目的在于，对某些严重疾病或未满足的医疗需求，允许以「替代终点」(surrogate endpoint)为依据(而非实际临床疗效)批准药物尽快上市。
临床研究评估新药疗效时，可以直接评估患者感觉、功能、寿命等变化情况，确定他们能否从研究药物中获益。
但有些临床研究选择「替代终点」来评估新药疗效，这种研究要么需要花费很长时间(如研究脑卒中的临床试验)，要么替代终点改善与临床获益之间关系已经得到证实(如血压控制)，或者替代终点至少在理论上支持临床获益——也就是所谓的「存在合理因果关系的可能替代终点」(reasonably likely surrogate endpoint)。
2010～2012 年间，FDA 基于替代终点批准了 45% 的新药，替代终点有助于加速 FDA 进行新药审批。[9]
针对 Aducanumab，FDA 选择的就是「中枢神经系统 Aβ 负担减少」作为存在合理因果关系的可能替代终点。针对目前缺医少药的 AD 领域，程序上称得上是合情合理。
当然，这类审批相应的要求是，渤健需要继续进行以实际临床疗效(即改善患者认知功能)为重点的新临床试验。如果这个被称作第 4 阶段的临床试验未能证明该药物的临床获益，FDA 有权撤销批准。
FDA 两难困境：科学还是希望？
此次 Aducanumab 饱受争议，批准它上市的 FDA 也陷入舆论漩涡。
在批评者看来，批准一项「疗效存在争议」的药物是对其他药物研发企业的不公平，也是对 FDA 专业性与权威性的「放水行为」[10]。还有临床医生直接表示：「就算 FDA 批准了，我也不会给我的患者开这种药。」[11]
为什么头顶争议，FDA 还是作出审批通过的决定？
美国 AD 患者协会首席科学官的一句话也许可以回答这个问题：「即使临床数据存在问题，但我们必须权衡科学标准与生活残酷的现实，至少让 AD 患者有一些尝试的希望，而不是让他们为了获得一些更加确定的积极结果，继续苦等数年。」[10]
当前在研究中的 AD 药物 [12]
目前，全球约有 3000 万 AD 患者，到 2050 年，这数字预计翻倍。在此次 FDA 评审 Aducanumab 期间，美国 AD 患者组织花了大力气游说批准，因为能用的药实在太少了。[10]
Aducanumab 横空出世之时，堪称轰轰烈烈。无论是科学界还是广大 AD 患者，都对这颗新星寄予厚望，FDA 对其也算是始终扶持有加。
2016 年 9 月，顶刊《自然》杂志在封面用全大写的标题宣告了一项重要进展「靶向 Aβ」， Aducanumab 的 1 期试验结果显示，这种药物能够有效清除 Aβ ，当时的一篇社论直接将这个 1 期结果形容为「改变了人类与 AD 斗争的游戏规则」。[13]
《自然》杂志首页 [13]
这个 1 期结果让 FDA 不顾部分专家的质疑，允许渤健直接跳过第 2 阶段试验，开启 EMERGE 和 ENGAGE 两个 3 期试验。[14]
当两项试验承载着广大患者期望的试验被提前停止时，还有 37% 的参与者并没有完成为期 78 周的完整试验。尽管根据 FDA 咨询委员会的建议，通常需要两项「令人信服」的 3 期研究结果才能批准药物上市，但 Aducanumab 还是顺利获批。
也就是说，这不仅是科学的取舍，也是患者希望的博弈。
站在巨人的肩膀
随着 Aducanumab 获批，渤健的股价周一飙升 38%，公司市值几乎在一夜之间增加 160 亿美元，其他研发 AD 新药的公司股票也出现上涨。
从诞生之日开始，Aducanumab 的命运就在青睐与争议中曲折前进。它最终未必能将靶点作用转化为临床获益，但「无动于衷」向来不是人类的习惯。
无论最终结果如何，我们仍然要对渤健表示敬意。
这是人类在抗击 AD 的斗争中取得的重要一步——如果最终成功，它将造福数千万 AD 患者；即使最后失败，这些实验数据也能为后来的科研人员扫清一些障碍。科学研究，总是要站在巨人的肩膀上。
等到人类最终征服 AD 的那一日，回望今天 Aducanumab 获批这一举动的历史意义，恐怕只能留待后人评说。(策划：gyouza)
致谢：感谢药物研发工作者 Klaith、盛诺一家高级医学顾问 庄时利和 对本文作出的贡献
题图来源：图虫创意
参考文献：
[1] https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
[2]Todd E. Golde. Disease modifying therapy for AD? Journal of Neurochemistry. Volume99, Issue3 November 2006 Pages 689-707
[3] PhRMA-Researching Alzheimer's Medicines Setbacks And Stepping Stones 2018
[4] Biogen-Global Alzheimer’s Platform Foundation Webinar Aducanumab Data Review
[5] Gilman S, Koller M, Black RS, et al. Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology. 2005 May 10;64(9):1553-62.
[6]Honig LS, Vellas B, Woodward M, et al. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2018 Jan 25;378(4):321-330
[7] Biogen Aducanumab Update. Retrieved October 22, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[8] Biogen-ENMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’s Disease
[9] FDA-Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development
[10] The New York Times-F.D.A. Approves Alzheimer’s Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works
[11] STAT News-If the FDA approves Biogen’s Alzheimer’s treatment, I won’t prescribe it
[12] Evaluat Vantage-Alzheimer’s catalysts round off a year dominated by Biogen
[13] Reiman, E. Attack on amyloid-β protein. Nature 537, 36–37 (2016).
[14] The New York Times-Alzheimer’s Drug Poses a Dilemma for the F.D.A.
源网页 http://weixin.100md.com
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